[바이오토픽] p53과 RAS를 모두 겨냥하는 이중특이성항체로, 난치성 암 무찌른다
의학약학 / Bio통신원
양병찬 (2021-03-02)

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암 면역요법을 위한 단일사슬 디아바디(single-chain diabody)


다양한 고형암의 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)와 발암 유전자(oncogene)가 흔히 공유하는 변이는 변이관련신생항원(MANAs: mutation-associated neoantigens)으로 귀결되고, MANAs는 인간백혈구항원(MANAs pHLA)에 의해 암세포 표면에 제시된다. 「CD3 이중특이성항체」는 이렇게 제시된 MANAs를 정조준할 수 있는데, 단일사슬 디아바디(scDb: single-chain diabody)도 그런 이중특이성항체 중 하나다. scDb는 T세포의 기수를 돌려 종양세포에 총부리를 겨누게 한다. 종양관련항원을 발현하는 악성 T세포 클론—이를테면 TCR 베타사슬 가변영역 5(TRBV5: T cell receptor β-chain variable region 5)—도 scDBs에 의해 선택적으로 겨냥될 수 있다. / ⓒ Science (참고 1)

 


한 연구팀은 생쥐를 이용한 연구에서, "디자이너 항체(designer antibody)가 가장 악명높은 두 개의 암 범죄자(cancer's offender)—RAS와 p53—를 겨냥함으로써 종양의 증식을 억제한다"라는 사실을 발견했다. RAS와 p53은 많은 종양에서 변이되는 것으로 알려져 있지만, 대부분의 신약개발 노력을 요리조리 피해 왔다. 만약 임상시험의 뒷받침을 받는다면, 새로운 면역요법제는 면역계를 이용해 난치성 암(예: 췌장암, 난소암)을 공략할 수 있을 것으로 보인다.

"이번 연구는 매우 흥미롭다." 연구팀과 비슷한 개념의 면역요법제—이중특이성항체(bispecific antibody)라고 불린다—를 개발하는 업체를 공동으로 설립한 UT 알링턴의 욘 바이단츠(면역학)는 말했다. 연구팀이 설계한 신약은 종양세포 표면에 돌출한 몇 개의 p53이나 RSA에 결합한 다음, 면역세포를 자극하여 종양세포를 공격하게 한다. 욘은 연구팀의 논문과 같은 저널에 실린 논평에서 다음과 같이 말했다(참고 1). "이번에 개발된 신약은, 종양세포 표면에 표적이 별로 없을 때 위력을 발휘할 수 있을 것으로 보인다. 이건 한마디로 빅딜이다."

p53 단백질은 종양억제자(tumor suppressor)이며, 온전한 p53은 건강한 세포의 DNA 수리를 돕는다(또는, 만약 손상이 회복될 수 없다면 자폭 시킨다). 그런데 종양세포에서 p53의 스위치가 꺼진다면, 종양이 걷잡을 수 없이 증식할 수 있다. 하지만 p53을 약물로 겨냥하기는 매우 까다롭다. 왜냐하면 p53의 '활성 복구하기'가 '활성 억제하기'나 '생산 중단시키기'보다 훨씬 더 어렵기 때문이다. 사정이 이러하다 보니, p53과 관련된 전형적인 신약개발 전략은 '비행단백질(misbehaving protein)'을 억제하는 것이다.

한편 RAS는 변이될 경우 세포에게 '닥치고 증식하라'는 신호를 보내는 단백질인데, 억제제를 이용해 겨냥하기가 까다롭기로 정평이 높았다. 왜냐하면 생김새가 워낙 둥글둥글하다 보니, 이렇다 할 결합부위(binding site)가 없기 때문이다.

설상가상으로 p53과 RAS는 세포 안에서 작동하기 때문에, 인공항체(우리의 면역계가 외부 침입자에게 '폐기' 딱지를 붙이기 위해 사용하는 Y자형 항체)를 이용해 공략하기가 어렵다. 항체는 세포 안으로 진입하기가 쉽지 않아, 항체기반 약물(antiboby-based drug)은 종양세포의 표면에 돌출한 단백질에 대항할 때 최고의 성능을 발휘한다.

하지만 설사 RAS와 p53이 종양세포의 내부에 머물더라도, 세포의 표면에는 그 흔적(면역계가 감지할 수 있는 조각)이 드러나기 마련이다. 변이된 p53과 RAS의 그런 단편(fragment)—이를 신생항원(neoantigen)이라고 한다—을 겨냥하기 위해, 존스 홉킨스 대학교의 암유전학자인 버트 보겔스타인의 연구실에서는 이중특이성항체에 눈을 돌렸다. 표준항체는 '두 개의 동일한 팔(arm)'을 갖고 있지만, 이중특이성항체는 T세포에 결합하는 '하나의 팔'과 암세포의 표면 단백질에 결합하는 '또 하나의 팔'을 갖도록 설계되었다. 그런 식으로 암세포와 T세포를 연결한다면(참고 2), 면역세포를 활성화하여 새로운 암성 파트너를 공격하게 할 수 있다.

보겔스타인 팀이 직면한 문제는, 항체가 겨냥할 수 있는 '변이된 p53과 RAS 조각'이 극히 드물다—세포 하나당 10개미만—는 것이었다. 존스 홉킨스 대학교의 대학원생인 에밀리 흐쓰어와 재클린 더글러스를 비롯한 연구팀은 5년 이상 노력한 끝에, 건강한 세포는 건드리지 않고 '변이된 p53과 RAS 조각'에만 결합하는 이중특이성항체를 발견했다. 첫째로, 그들은 항체 단편 라이브러리를 뒤져 p53과 RAS의 신생항원에 결합하는 것을 찾아냈다. 다음으로, 그들은 그 단편들을 다양한 이중특이성항체 디자인으로 전환한 다음, in vitro 실험을 통해 'T세포를 자극함으로써 암세포를 살해하는 최고의 실력자'를 선별했다. "우리의 전략을 한마디로 표현하면, 정보에 입각한 시행착오(informed trial and error)였다"라고 이번 연구의 공동저자인 존스 홉킨스 대학교의 저우 스빈(분자생물학)은 말했다.

연구팀은 최종적으로 p53을 겨냥하는 디아바디(diabody)를 얻었는데, 그것은 두 개의 팔을 가졌지만 (전형적인 Y자형 항체가 보유한) 줄기(stem)가 없는 컴팩트한 항체였다. 'p53 유전자에 특이적인 변이를 보유한 생쥐'를 이용한 실험에서, 그 이중특이상항체는 종양의 증식을 극적으로 억제하는 것으로 나타났다. (1) 연구팀은 이상의 연구결과를 3월 1일 《Science》에 발표했다(참고 3). (2) 또한 두 개의 RAS 디아바디는 '두 개의 상이한 암촉진 변이'를 가진 배양세포를 각각 효과적으로 억제했으며, 생쥐의 종양 증식을 약간 지연시키는 것으로 나타났다. 연구팀은 이 결과를 3월 1일 《Science Immunology》에 발표했다(참고 4). (3) 동일한 유형의 '간소화된 이중표적 항체(pared-down, double-target antibody)'는 (난치성 암으로 유명한) T세포성 백혈병에 걸린 생쥐를 효과적으로 치료한 것으로 나타났다. 그들은 이 결과를 3월 1일 《Science Translational Medicine》에 발표했다(참고 5).

이번 연구에는 단서가 달려 있다. 첫째로, 연구자들은 환자를 치료하기에 앞서서 '환자의 면역계'와 '종양의 특별한 p53 또는 RAS 유전자 변이'에 모두 결합하는 이중특이성항체를 개발해야 한다. (또한 백혈병의 경우에는, 환자의 T세포암에 적합한 이중특이성항체가 필요하다.) 둘째로, 통상적인 항체가 보유한 줄기가 없는 관계로 혈류에서 신속하게 사라지므로, 디아바디는 (환자가 휴대하는 펌프를 통해) 수 주 동안 지속적으로 주입되어야 한다. "여러 가지 이유 때문에, 아직 갈길이 멀다"라고 보겔스타인은 말했다. 그는 3월 1일 열린 「유전체생물학 및 기술 진보(Advances in Genome Biology and Technology)」라는 온라인 회의에서 이번 연구를 브리핑했다(참고 6).

그럼에도 불구하고 외부의 연구자들은 흥분을 감추지 못하고 있다. "다른 연구팀들도 (세포내 암 단백질을 겨냥하는) 이중특이성항체를 연구하고 있지만, 이번 연구는 핵심적인 암억제자인 p53의 변이를 겨냥한다는 데서 남다른 의미가 있다"라고 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer)의 의사 겸 과학자인 데이비드 샤인버그는 말했다. 샤인버그는 이중특이성항체 분야의 바이오텍 업체들에게 자문을 제공하고 있다. (존스 홉킨스 병원은 이번에 개발된 치료법과 관련하여 특허를 출원했다.)

"연구자들은 다른 'RAS 암' 치료제를 개발하고 있지만(참고 7), 그런 의약품들은 면역계를 동원하지 않는 데다, 종양이 저항성을 획득함에 따라 1년 이내에 작동을 멈출 가능성이 높다"라고 바이단츠는 전망했다. "이중특이성항체는 광범위한 면역반응을 촉발할 수 있으므로, 대규모 전쟁을 통해 면역계의 승리를 이끌어낼 잠재력을 지니고 있다."

 

※ 참고문헌
1. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abg5568
2. https://science.sciencemag.org/content/368/6494/930.summary
3. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abc8697
4. https://immunology.sciencemag.org/content/6/57/eabd5515
5. https://stm.sciencemag.org/content/early/2021/02/22/scitranslmed.abd3595
6. https://www.agbt.org/events/general-meeting/agenda/
7. https://www.sciencemag.org/news/2019/10/two-new-drugs-finally-hit-undruggable-cancer-target-providing-hope-treatments

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2021/03/new-immunotherapy-drugs-target-two-evasive-cancer-driving-proteins

정보출처: BRIC 바이오통신원
<본 기사는 기관에서 작성된 보도자료 또는 개인에 의해 작성 되었습니다.>
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