[바이오토픽] COVID-19의 중증도(severity)를 결정하는 요인을 찾아라!(I, II)
의학약학 / Bio통신원
양병찬 (2020-06-30)

'COVID-19에 걸린 환자가 중증(重症)으로 발전할 것인지' 여부를 결정하는 요인을 숙주(인간) 또는 바이러스 쪽에서 찾기 위한 노력이 계속되고 있다. 이와 관련하여, 두 가지 바이러스 계통과 관련된 임상적 증거가 이러한 수수께끼를 해결하는 데 핵심적인 통찰을 제공했다.
 

COVID-19의 중증도(severity)를 결정하는 요인을 찾아라!(I)

「코로나바이러스의 계통」과 「COVID-19의 중증도」 간의 관계 평가

Zhang et al.(참고 1)은 2020년 초 중국 상하이에서 SARS-CoV-2에 감염되었던 사람들을 연구했다.

a. 선행연구와 마찬가지로(참고 3), Zhang et al.이 확인한 코로나바이러스의 유전체 시퀀스는 두 가지 계통—'클레이드(clade) I'과 '클레이드 II'—에 속하는 것으로 나타났다. 두 가지 클레이드의 차이점은 2개의 뉴클레오타이드가 다르다는 것이며, 아마도 하나의 공통조상에서 독립적으로 진화한 것으로 보인다. 클레이드 I은 (지금껏 집단감염의 원천으로 간주되어 온) 중국 우한의 해산물 도매시장과 관련되어 있으며, 클레이드 II는 우한 시장과 무관하다. 두 가지 계통은 동시에 독립적으로 확산된 것으로 보인다.

b. Zhang et al.은 개인들을 질병의 중증도에 따라 (무증상 그룹에서부터 시작하여 인공호흡기를 필요로 한 최중증 그룹에 이르기까지) 네 가지 그룹으로 범주화했다. 두 가지 클레이드가 초래하는 질병의 중증도에는 차이가 없는 것으로 나타났다. 중증도가 높은 질병에는 '면역세포(CD3+ T세포)의 고갈'과 '염증촉진 단백질(IL-6, IL-8)의 증가'가 수반되었다. 사이토카인의 수준이 높으면 사이토카인 폭풍이라는 강력한 면역반응을 초래할 수 있다.


▶ SARS‑CoV-2라고 알려진 코로나바이러스는 2019년 말 등장했으며, 그것이 초래한 질병— COVID-19—의 특정 측면이 임상의와 연구자들의 애간장을 태우고 있다. SARS‑CoV-2는 이미 900만 명 이상의 지구촌 주민을 감염시켜 45만 명 이상의 목숨을 앗아간 것으로 추정되는 가운데, 지구촌의 경제마저 마비시키고 있다. 이와 관련하여 Zhang et al.은 5월 20일 《Nature》에 실린 논문에서(참고 1), SARS-CoV-2에 감염되었던 326명의 상하이 주민들을 분석하여 「두 가지 SARS-CoV-2 계열의 진화」와 「COVID-19의 중증도를 결정하는 숙주(인간)측 요인」에 대한 데이터를 제시했다.

전 세계를 초토화하고 있는 SARS-CoV-2는 맨 처음 중국 우한의 해산물 도매시장에서 '한 마리의 동물숙주'로부터 '여러 명의 인간'에게 점프한 것으로 여겨진다. 당초 「병인불명의 중증 폐렴(a severe pneumonia with unknown aetiology)」으로 기술되었던 신종 질병의 첫 번째 사례들이 2019년 12월 말 우한에서 발견되었을 때, 대다수의 사례들은 해산물 시장에서 비롯된 것으로 확인될 수 있었다. 그것이 시사하는 것은, 우한의 해산물 시장에서 판매되던 '감염된 살아있는 동물'에서 신종 코로나바이러스가 종간장벽(species barrier)을 뛰어넘었다는 것이다. 종전에 비교적 잊혀진 채 살았던 '비늘 덮인 개미핥기 동물'인 말레이천산갑(Malayan pangolin)이 갑자기 중간숙주라는 혐의를 뒤집어썼지만, 보호동물인 천산갑이 그 당시 시장에서 판매되고 있었는지는 불분명하다(https://www.nature.com/articles/d41586-020-00364-2). 그러나 2019년 12월 초 우한에서 보고된 일부 사례들은 해산물 시장과 명백한 관련성이 없다(참고 2).

Zhang et al.은 2020년 1월부터 2월 사이에 병의원을 방문한 상하이 주민에게서 채취한 SARS-CoV-2의 전장유전체 94개를 분석하여, 그 데이터를 221개의 다른 바이러스의 시퀀스들과 비교했다. 그 결과는 중국의 집단감염 초기에 발견된 두 가지 주요 계통발생학적 계통[클레이드(clade)]의 관찰결과(참고 3)를 강화했다. 두 가지 클레이드는 2개의 독특한 뉴클레오타이드(nucleotide)의 차이로 구별되는데, 이는 (우한에서 자동차로 800km 떨어진) 상하이에서 여러 계통의 바이러스들이 인간을 전염시켰음을 시사한다.

Zhang et al.은 두 가지 계열을 각각 '클레이드 I'과 '클레이드 II'라고 불렀다(맨 위 그림 참조). 둘은 하나의 공통조상에서 독립적으로 진화했지만, '상호간의 관련성'이라는 관점에서 그들의 촌수를 따지기는 어렵다. 왜냐하면 그들의 차이는 유전체의 두 군데에만 존재하기 때문이다. 한 가지 차이는 바이러스의 ORF8 단백질에서 84번 아미노산의 잔기를 코딩하는 시퀀스에 존재하는 특정 뉴클레오타이드와 관련된다. 만약 그 뉴클레오타이드가 티민(thymine)의 염기를 갖고 있다면(클레이드 I), 그 시퀀스는 류신(leucine)이라는 아미노산을 코딩한다. 만약 그 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)의 염기를 갖고 있다면(클레이드 II), 그 시퀀스는 세린(serine)이라는 아미노산을 코딩한다. 또 한 가지 차이는, ORF1ab 유전자의 뉴클레오타이드에 있다. 이 뉴클레오타이드는 시토신(클레이드 I)이나 티민(클레이드 II)을 포함하는데, 결과적으로 탄생하는 두 가지 뉴클레오타이드 모두 세린을 코딩한다.

바이러스의 유전체를 (사람이 어디에서 감염되었는지에 대한) 역학적 증거와 결합하여, Zhang et al.은 "'우한 시장과 관련된 6명에게서 채취된 바이러스'의 유전체는 클레이드 I, '우한 시장과 무관한 3명에게서 채취된 바이러스'의 유전체는 클레이드 II에 속한다"는 결론을 내렸다. 이러한 데이터는 '우한 시장이 팬데믹의 기원이 아닐 수 있다'는 가설을 뒷받침한다. 그들이 대안으로 제시하는 가설은 '클레이드 I과 클레이드 II가 공통적인 바이러스 조상에서 갈라져 나와, 동시에 독립적으로(클레이드 I은 시장을 통해, 클레이드 II는 시장 밖에서) 확산되었다'는 것이다. 그렇다면 '동물→ 인간 점프'는 다른 곳에서 이루어져 (궁극적으로 우한 시장에 도달한) 전염사슬(transmission chain)에 파종되었다는 이야기가 된다. 해산물 도매시장에는 좌판이 빽빽하게 배열되어 있고 취약한 사람들이 많았을 테니 걷잡을 수 없는 확산이 이루어졌을 것이고, 뒤이어 시장을 벗어나 광범위하게 확산되었을 것이다.

'상이한 계통의 SARS‑CoV-2들이 동시에 유포되어 왔다'는 가설은 독특한 계통발생학적 계통의 관찰에서 비롯된 것으로, 많은 논란을 야기해 왔다. 그러나 바이러스들 사이에서 일어나는 그런 유전적 분기(genetic divergence)는, 특히 면역학적으로 천진난만한(immunologically naive: 종전에 바이러스와 조우한 적이 없음을 말함) 인간 숙주라는 맥락에서 얼마든지 가능하다. [이것은 창시자효과(founder effect)로 설명되는데, 창시자효과는 바이러스 집단감염이 일어나는 동안 흔히 나타난다. 즉, 제한된 수(數)의 바이러스 변이체가 (취약한 사람들이 많은) 새로운 지리학적 지역에 무작위로 진입하는 경우, 뒤이은 확산 과정에서 그 변이체들의 해당 지역 지배가 촉진된다.]

▶ 그러나 특정 집단에서 그런 변이체들의 유병률이 다른 지역에서 감염된 집단의 유병률과 다르다고 해서, 바이러스의 복제와 전염이라는 관점에서 변이체의 적합성이 향상되었다(참고 4)고 할 수는 없다. 사실, Zhang et al.은 두 클레이드 사이(또는 하위 클레이드의 모든 변이들 사이)에서 아무런 '적합성 향상'의 증거를 발견하지 못했으며, COVID-19의 중증도를 범주화하기 위해 평가한 임상적 매개변수에서도 사정은 마찬가지였다. 약 3만 개의 뉴클레오타이드로 구성된 SARS-CoV-2의 유전체에서 두 가지 클레이드의 차이점이 2개에 불과하다는 점을 감안할 때, 그런 발견은 전혀 놀랍지 않다. 그러나 그런 발견은, '독특한 계통발생학적 계통'이 반드시 '상이한 질병결과를 초래하는 독특한 바이러스'로 귀결되는 것은 아니라는 점을 강조한다.

두 가지 SARS-CoV-2에 의한 감염 사이에서 임상결과의 차이를 발견하지 못하자, Zhang et al.은 숙주 쪽으로 방향을 틀었다. 그들은 질병의 중증도(severity)에 기여하는 요인을 확인하기 위해 인간 면역계 기능의 다양한 파라미터를 분석해 봤다.

그들은 임상결과가 잘 기술된 네 가지 질병범주에 집중했다. ① 무증상그룹(the least-affected individuals)은 증상이 없고, 발열·호흡장애·폐손상(엑스선 촬영상 소견)이 없는 사람들이었다. ② 경증그룹(mild cases)은 열(熱)이 있지만, 엑스선 촬영상 폐손상 징후—이는 폐렴을 시사한다—가 없는 사람들이었다. ③ 중증그룹(people with severe disease)은 호흡곤란과 엑스선 촬영상 전형적인 폐손상 소견—이것을 간유리음영(ground-glass opacities)이라고 한다—을 보이는 사람들이었다. ④ 최중증그룹(critically ill patients)은 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome) 환자로, 호흡을 돕기 위해 인공호흡기가 필요한 사람들이었다. 분석 결과, 선행연구 결과와 마찬가지로(참고 5) "나이가 많을수록, 다른 기전질환—이것을 동반질병(comorbidity)이라고 한다—이 있을수록, 그리고 남성일수록 질병의 중증도가 높아지는 것으로 나타났다.

다음으로 혈액샘플을 분석해본 결과, 저자들은 중증그룹과 최중증그룹에서 특징적으로 나타난 변화의 증거를 확보할 수 있었다. 첫 번째 증거는 림프구감소증(lymphocytopenia)으로, 림프구(면역반응에 관여하는 백혈구의 일종)의 수치가 비정상적으로 낮아지는 것을 말한다. 그들은 림프구감소증의 원인을 CD3+ T세포(CD3+ T cell)라는 특별한 림프구의 고갈에서 찾았는데, 이는 CD3+ T세포가 혈액에서 조직의 감염부위 이동했음을 의미한다.

중증그룹과 최중증그룹에서 특징적으로 나타난 변화의 두 번째 증거는, IL-6와 IL-8이라는 사이토카인—염증을 촉진하는 조그만 단백질—의 수준이 비정상적으로 높다는 것이었다. 염증을 촉진하는 사이토카인의 수준이 지나치게 높으면, 사이토카인폭풍(cytokine storm)이라고 흔히 일컬어지는 강렬한 면역반응이 초래된다. 폐에 상주하는 대식세포(macrophage)라는 면역세포는 IL-6와 IL-8을 만들 수 있으며, 다른 호흡기감염에서 사이토카인폭풍을 매개하는 초기요인(initial mediator)인 것으로 알려져 있다. 그러나 일부 COVID-19 사례에서 일어나는 장기적인 사이토카인폭풍에 기여하는 세포집단은 아직 정확히 정의되지 않았다.

'높은 수준의 IL-6, IL-8'과 '림프구 수치 감소' 사이의 역상관관계(inverse correlation)는 중증그룹과 최중증그룹에서 특징적으로 나타나는 변화의 메커니즘을 시사한다. '높은 수준의 사이토카인이 림프구감소증을 초래할 수 있다'는 가능성은 '토실리주맙(tocilizumab)—IL-6 매개 신호전달(IL-6-mediated signalling)을 차단한다—으로 치료받은 COVID-19 환자들의 혈중 림프구 수준이 정상에 가깝게 회복되었다'는 사실과 일치한다(참고 6). 그러나 이런 사이토카인과 림프구감소증 사이의 인과관계를 확립하려면 더 많은 실험적·메커니즘적 연구가 필요하다. 여기서 흥미로운 것은, 두 가지 파라미터 변화의 시간프레임(time frame)이 일치하지 않는다는 것이다. 즉, T세포 고갈은 증상이 나타난 직후 일주일 동안 두드러지는 데 반해, 사이토카인폭풍은 나중에(COVID-19가 중증화할 때) 나타난다.

설상가상으로, 림프구부족증과 사이토카인폭풍은 COVID-19에 특유한 증상이 아니다. 두 가지 모두 수많은 증증호흡기감염의 전형적인 특징인데, 그중에는 조류인플루엔자 감염과 SARS(SARS-CoV-2의 친척뻘 되는 코로나바이러스에 의한 질병)이 포함되어 있다. COVID-19에 특유한 면역학적 서명(immunological signature)을 확인하려면 더욱 세밀한 세포적·분자적 분석이 필요하다.

SARS-CoV-2의 진화를 추적하는 것은, 질병의 확산을 제한하는 데 필요한 공중보건정책에 정보를 제공하는 데 기본적이다. 효과적인 치료전략과 백신을 설계하려면, 「면역방어선 붕괴(CD3+ T세포 고갈, 염증촉진반응의 고조)의 원인과 메커니즘」을 분석하고 「COVID-19의 임상적·분자적 특징」을 결정하는 것이 절대적으로 중요하다. Zhang et al.은 이 같은 중차대한 과업에 도움이 되는 필수적 토대를 마련했으며, COVID-19 팬데믹을 제한하고 미래의 팬데믹을 예방하려면 반드시 답변해야 할 핵심의문을 제기했다.
 

※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-2355-0
2. https://doi.org/10.1056%2FNEJMoa2001316
3. https://doi.org/10.1093%2Fnsr%2Fnwaa036
4. https://doi.org/10.1093%2Fve%2Fveaa034
5. https://doi.org/10.1016%2FS0140-6736%2820%2930183-5
6. https://doi.org/10.1016%2Fj.chom.2020.04.009

 

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-01915-3

정보출처: BRIC 바이오통신원
<본 기사는 기관에서 작성된 보도자료 또는 개인에 의해 작성 되었습니다.>
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