[바이오토픽] 암 면역요법의 최전선: CAR T세포 vs 이중특이성항체
의학약학 / Bio통신원
양병찬 (2020-06-01)

암 면역요법의 최전선: CAR T세포 vs 이중특이성항체

Combination punch. A bispecific antibody has two arms: one that can bind to a surface protein, CD3, on a T cell and a second that binds to a tumor marker, or antigen. The bispecific drug pulls the two types of cells together to induce a T cell attack, in which it destroys the tumor cell by secreting toxic enzymes called granzymes and perforins. / Credit: Cancer Research Reviews

▶ 에이미 볼랜드는 12년 전 팔 밑에서 덩어리(lump)를 발견한 후 많은 기복(ups and downs)을 경험했다. 약 6년 동안 다른 전통적인 암치료법들(골수이식과 면역관문억제제 포함)은 실패하거나 겨우 일시적인 위안을 줄 뿐이었다. 한 정교한 치료에서, 의사들은 그녀의 T세포를 수확하여 림프종(lymphoma)을 살해하도록 변형한 후, 그녀의 몸에 다시 주입했다. 그러자 암은 사라졌지만, 2년 후 재발했다. "제대로 작동하는 것은 아무 것도 없었다"라고 펜실베이니아 대학교(UPenn)의 스티븐 슈스터(종양학)는 말했다.

그래서 2018년 10월, 볼랜드는 (면역계를 이용해 종양세포를 살해하는) 다른 방법을 테스트하는 임상시험에 등록했다. 슈스터가 공동으로 지휘하는 임상시험의 아이디어는 "이중특이성항체(bispecific antibody)라는 분자끈(molecular rope)을 이용하여 환자의 T세포를 종양세포에 결박함으로써, 면역계의 전사로 하여금 암을 공격하게 한다"는 것이었다. 종전에 주입받았던 변형된 T세포처럼, 실험적 치료는 간혹 그녀를 아프게 했으므로 이틀 밤을 병원에서 지내야 했다. 그러나 이중특이성항체는 그녀에게 신속히 완화(remission)를 선사했다. 로슈의 모수네투추맙(mosunetuzumab)을 투여받은 지 1년이 넘은 지금, 현재 예순 살의 볼랜드는 암에서 해방되어 통상적인 삶을 영위하고 있다. "나는 컨디션이 매우 좋아요. 그들에게 감사하고 있어요"라고 그녀는 말했다.

볼랜드가 참여하고 있는 임상시험은 2019년 12월 언론의 헤드라인을 장식했다. 미국혈액학회(American Society of Hematology)의 한 모임에서, 슈스터는 "다른 치료에 실패한 124명의 환자 중 46명에서, 이중특이성항체는 신속히 성장하는 비호지킨성림프종(non-Hodgkin lymphoma)을 위축시켰다"고 보고했다. 일부 환자(예: 볼랜드)의 경우, 실패한 치료법 중에는 변역세포를 변형하여 암을 공격하게 하는 방법이 포함되어 있었다. 그런 변형된 세포를 키메라항원 T세포(CAR T세포)라고 하는데, 일부 암에서 괄목할 만한 성과를 거뒀었다. 그러나 같은 모임에서, 한 소규모 임상시험 결과는 '이중특이성항체가 또 하나의 혈액암인 골수종(myeloma)에도 잘 듣는다'고 시사했다. "이중특이성항체는 암 치료 분야에서 슈퍼핫(superhot)한 주제다"라고 항체학회(Antibody Society)의 재니스 라이헤르트는 말했다.

최근 주목받고 있는 이중특이성항체는 오랜 약불(slow boil)의 절정을 이루고 있다. 과학자들은 수십 년 동안 이중특이성 항암제를 연구해 왔으며, 12년 전 첫 번째 임상적 성공을 거뒀다. 그 결과는 이 분야에 한동안 시동을 걸었지만 뒤이어 다른 치료법(CAR T세포)에 곧 추월당했는데, 그 부분적 이유는 설계와 생산이 까다롭다는 것이었다. 그러나 이제 제약사들은 그 단백질약품의 안전성과 효능을 향상시켰다. 다양한 이중특이성 항암제가 수십 개의 임상시험에 계류되어 있어, 라이벌인 변형세포를 능가할 거라는 희망을 품게 하고 있다.

"만약 이중특이성항체가 CAR T세포와 같은 일을 할 수 있다면, 그건 커다란 진보이며 근본적인 변화라고 할 수 있다." 슈스터가 참석했던 모임의 언론 시사회에서 존스 홉킨스 의대의 로버트 브로드스키(혈액학)는 말했다. 이중특이성항체의 중요한 이점은, 사전에 대량생산을 할 수 있다는 것이다. 그와 대조적으로, CAR T세포는 각각의 환자별로 준비되어야 한다. 그것은 비용이 많이 들 뿐만 아니라, 일부 중증 환자에게는 기다리는 시간이 너무 길게 느껴질 수 있다.

그러나 면역요법 분야에 새로 등장한 이중특이성항체는 만병통치약이 아니다. CAR T세포와 달리, 이중특이성항체는 일부 혈액암 환자들에게 장기적인 완화를 제공할 수 없다. 그리고 많은 환자들이 임상시험 과정에서 목숨을 잃었는데(이건 CAR T세포의 경우에도 마찬가지다), 그 이유는 아마도 과도한 면역반응을 일으켰기 때문인 것으로 보인다. 그리고 이중특이성항체는 혈액암과 림프암에는 잘 듣지만 고형암(예: 결장암, 폐암)에는 맥을 추지 못하는데, 이것은 CAR T세포와 공유하는 결점이다. "이 분야에는 공공연한 의문들이 수두룩하다. 이 분야는 신속히 변화하는 분야로, 많은 우수한 인재들이 연구에 매달리고 있다"라고 로슈의 자회사인 제넨텍(Genentech)에서 항체를 연구하는 폴 카터는 말했다.

▶ 암 치료용 항체는 항암제만큼이나 오랜 역사를 갖고 있다. Y자형 단백질인 항체는 통상적으로 병원체를 무찌르는 파이터로서, 바이러스, 세균, 기타 미생물상의 항원—하나의 단백질 또는 그 단편—에 결합한다. Y자의 말단에서 이루어지는 그 결합은 단백질을 직접 불능화하여 제거하거나 면역계에 '저놈을 공격하라'는 신호를 보낼 수 있다. 암 연구자들은 먼저, (특정한 암의 독특한 항원에 결합하는) 특이적 항체(specific antibody)의 복사본을 무수히 만들어냄으로써 면역계를 이용하는 방법을 터득했다. 이 항체를 단클론항체(monoclonal antibody)라고 하는데, 암에 표시를 한 후 (T세포가 아니라) 면역계의 다른 구성요소로 하여금 '표시된 것'을 파괴하게 한다. 가장 효과적이고 잘 팔리는 항암제 중 일부(예: 유방암 치료제인 트라스투주맙, 상품명은 허셉틴)는 바로 이런 단클론항체다.

뒤이어 등장한 새로운 항암전략에는 T세포가 추가되었다. 인체는 종양세포를 '외계인'으로 인식하고, 간혹 T세포를 훈련시켜 암을 공격하게 한다. 그러나 (암세포의 항원을 겨냥하는 수용체가 장착된) CAR T세포는 더욱 강력한 반응을 보일 수 있다. 또한, T세포를 억제하는 분자 브레이크를 푸는 약물인 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)도 T세포의 공격을 강화할 수 있다(참고 1).

이중특이성항체는 T세포를 이용하는 세 번째 방법을 제공한다. 1980년대에 암 연구자들은 두 개의 말단을 가진 항체를 만들기 시작했는데, 하나는 암세포의 항원, 다른 하나는 T세포의 표면단백질인 CD3에 꼭 들어맞는다. 그들의 아이디어는 'T세포를 종양세포에 직접 연결함으로써, T세포의 훈련과정을 생략한다'는 것이었다. "그것은 자연현상을 흉내 내지만, (종양을 공격하도록 훈련된 T세포뿐만 아니라) 모든 T세포를 가담시킬 수 있다는 장점이 있다"라고 암 연구자로서 암젠(Amgen)의 부사장을 맡고 있는 더크 나고르센은 말했다. 1985년 《Nature》에 "이중특이성항체가 배양접시 위의 암세포를 파괴한다"는 내용의 논문이 두 편 실리면서, 이중특이성항체 분야에 불이 붙었다. 뒤이어 "이중특이성항체가 생쥐의 종양을 위축시킬 수 있다"는 내용의 논문이 발표되었다.

그러나 암 치료용 항체는 만들기가 어려웠다. 모듈화된 항체는 두 개의 똑같은 H사슬(heavy chain)과 L사슬(light chain)을 갖고 있는데, H사슬은 항체의 줄기와 Y자형 팔 각각의 절반을 구성하고, L사슬은 Y자형 팔 각각의 나머지 절반을 구성한다. 그런 복합한 구성요소들로부터 이중특이성항체를 조립하기 위해, 단백질 화학자들은 각각의 분자에 대해 10가지 버전을 만들었다. 이는 연구자들이 원하는 것을 걸러내는 작업이 얼마나 고됐는지를 잘 보여준다.

게다가, 이중특이성항체 테스트가 실험용 동물과 세포연구에서 암환자로 넘어감에 따라 흥분이 가라앉았다. 초기 임상시험에서 하나의 항체가 림프종을 위축시킨 듯 보였다. 그러나 연구자들은 확정적인 결과가 나오기도 전에 환자 치료를 중단할 수밖에 없었다. 왜냐하면 항체를 만드는 회사의 재고가 소진되었기 때문이다. 또한 항체는 간혹 심각한 부작용을 초래했는데, 그중에는 간손상과 과도한 면역반응(백혈구가 사이토카인이라는 신호분자를 마구 뿜어냄)이 포함되어 있었다. 그러한 사이토카인 폭풍은 고열을 초래하고, 심각한 경우에는 장기를 손상시킨다. (CAR T세포도 동일한 과잉반응을 초래할 수 있다.)

독일 루트비히 막시밀리안 대학교의 페터 쿠퍼와 게르트 리트뮐러(면역학)는 일부 동료들이 실패할 거라고 생각한 아이디어(두 개의 말단이 '전통적인 줄기' 대신 '유연한 펩타이드'로 연결된 '가장 기본적인 이중특이성항체')를 꿋꿋하게 밀고 나갔다. 그 초간단 설계는 항체의 제조를 용이하게 했지만, 줄기가 없기 때문에 신장에서 2시간 내에 청소되었다. 비호지킨성 림프종 환자를 대상으로 한 첫 번째 임상시험(리트뮐러가 공동으로 설립한 독일의 바이오텍 업체인 마이크로멧이 실시함)에서, 환자들은 항체를 지속적으로 주입하기 위해 펌프를 착용해야 했다. 그럼에도 불구하고, 소량의 항체들이 7명의 환자 전원의 종양을 위축시켰다. "우리는 '뭔가 경이로운 일이 일어났구나'라고 생각했다." 그 당시 마이크로멧(Micromet)의 최고과학책임자(CSO)였던 파트릭 보이얼레는 말했다. 그는 그 개념을 「이중특이성 T세포 관여항체(BiTE: bispecific T cell engager)」라고 명명하고, BiTE라는 상표를 등록했다.

2008년 《Science》에 발표된 그 소규모 임상시험(참고 2)은 업계와 학계에서 큰 관심을 모았다. "모든 연구자들이 이구동성으로 '이거 큰 물건이로구나. 나도 연구해 봐야겠다'라고 열광했다"라고 젠코(Xencor)의 CSO인 존 데스잘레이스는 말했다. 그와 거의 동시에 CAR T세포가 몇 명의 백혈병 환자에게서 인상적인 결과를 얻자, 그보다 더 간단한 면역요법(이를테면 이중특이성항체)에 대한 관심이 고조되었다. CAR T세포와 마찬가지로, BiTE에 의해 자극된 T세포는 그랜자임(granzyme)과 퍼포린(perforin)이라는 독성분자를 분비함으로써 종양세포에 구멍을 뚫은 다음 자폭을 유도한다(참고 3). "나는 BiTE와 같은 이중특이성항체를 'CAR T세포의 기성품'으로 간주한다"라고 미국국립암연구소 산하 「암치료법 평가 프로그램(Cancer Therapy Evaluation Program)」의 엘라드 샤론(선임연구원)은 말했다.
 

【참고】 간단한 기성복과, 번거로운 맞춤복

이중특이성항체는 정맥으로 주사하는 기성복으로, CAR T세포보다 간단한 치료법이다. CAR T세포는 환자의 혈액에서 T세포를 수확하여, 종양의 항원을 갖도록 가공하여 증식시킨 후, 환자에게 다시 주입된다.

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암 치료를 위한 최초의 이중특이성항체는 2009년 유럽에서 승인 받았다. 그것은 일부 암환자에게 복수(abdominal fluid)를 축적시키는 악성세포를 무찌르기 위해 개발되었지만, 제대로 작동하지 않는 바람에 몇 년 동안만 시장에 머물렀다. 그러나 암젠이 마이크로멧을 인수한 후 "BiTE 약물인 블리나투모맙(blinatumomab, 상품명: 블린사이토)이 진행성 급성림프구성백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia) 환자의 생존기간을 두 배로 늘린다"고 증명하면서, 이 분야는 모멘텀을 얻었다. 미국식품의약국(FDA)은 2014년부터 블리나투모맙을 성인 및 어린이의 심각한 백혈병 치료제로 잇따라 승인했다. 이제 암젠은 다른 암(골수종, 폐암, 전립선암, 뇌암) 환자들을 대상으로 BiTE의 효능을 테스트하고 있다.
 


▶ BiTE의 효능을 향상시키기 위해, 단백질 조작을 이용해 바람직한 이중특이성항체를 창조하려는 노력이 줄을 잇고 있다. 첫째로, 어떤 업체들은 항체가 혈액 속에 오랫동안 머무르게 할 요량으로 항체의 줄기(Fc 수용체)를 복구했지만, 간 독성을 감소시키기 위해 약간의 변형을 가했다. 덕분에 볼랜드와 같은 암 환자들은 더 이상 (펌프가 들어 있는) 이상야릇한 팩을 착용할 필요가 없고, 3주마다 한 번씩 정맥주사를 통해 이중특이성항체를 투여받을 수 있다.

둘째로, 업계의 과학자들은 항체의 한쪽 말단에 '종양항원 결합부위(tumor antigen–binding site)'의 두 번째 복사본을 추가했다. "2+1 이중특이성항체"라고 알려진, 이 독특한 디자인의 의도는 '암세포에 대한 선택성을 향상시킴과 동시에, (소량의 암항원을 보유한) 건강한 세포를 겨냥하지 못하게 하는 것'이다.

셋째로, 사이토카인 폭풍의 위험을 감소시키기 위해, T세포 대신 다른 면역세포(NK세포)를 낚아채도록 이중특이성항체를 설계하는 연구자들도 있다. 많은 업체들이 그런 항체에 대한 임상시험을 시작하거나 준비하고 있는데, 그것은 NK세포의 CD16이라는 표면단백질에 결합한다. "만약 활성화된다면, NK세포는 매우 강력한 종양세포 킬러다. 그리고 NK세포는 사이토카인을 상당히 적게 분비한다"라고 그런 업체 중 하나인 사노피의 암면역요법 책임자인 드미트리 비더샤인은 말했다.

오늘날에는 이런 변이체들과 다른 수십 가지 이중특이성항체들은 합성하기가 쉬워졌다. "항체공학은 매우 정교해져서, 그런 분자들을 매우 효율적으로 만들 수 있다"라고 스크립스 연구소의 크리스토프 레이더(생화학)는 말했다.

라이헤르트의 추산에 따르면, 현재 60여 개의 「T세포 지향 이중특이성항체(T cell–directing bispecific antibody)」가 초기 및 후기 임상시험에 계류되어 있다. 암젠이 지난해에 발표한 자료에 따르면, 한 가지 BiTE가 진행성 전립선암 환자 몇 명의 종양을 위축시킨 것으로 나타났다고 한다.

고형암은 이중특이성항체가 겨냥하기 까다로운 표적인데, 그 부분적 이유는 항체가 움켜쥘 수 있는 독특한 항원이 종종 결여되어 있기 때문이다. 또한 많은 종양들은 혈관·조직·면역세포들에 에워싸여 있는데, 그것들이 장벽을 형성하는 바람에 T세포가 쉽게 침투할 수 없다. 그러나 생쥐를 이용한 연구결과(메모리얼 슬론 케터링 암센터)에 따르면, 일부 이중특이성항체들이 T세포를 종양 속으로 몰고 들어갈 수 있다고 한다. 연구팀은 항체의 효능을 최적화하기 위해, 다양한 설계요인들(에: 결합부위의 배열 방식)을 체계적으로 조작하고 있다.

어떤 업체들은 CD3뿐만 아니라 또 다른 T세포 수용체(세포의 증식을 자극하는, 제2의 신호를 접수하는 수용체)에 결합하는 항체를 이용해 고형암을 공격하는 방안을 모색하고 있다. 그 수용체는 바로 CD28이다. "수년 동안, 업체들은 CD28을 건드리는 것을 두려워해 왔다. 왜냐하면 2006년 영국에서 실시된 임상시험에서, 그것에 결합하도록 설계된 항체가 여섯 명의 지원자들에게 사이토카인방출증후군(cytokine release syndrome)을 초래하는 참사가 일어났기 때문이다"라고 리제네론(Regeneron)의 부사장인 이스라엘 로위는 말했다.

그러나 새로운 연구에서, T세포의 증식을 안전하게 촉발하는 것이 가능하다는 결과가 나왔다. 지난해 《Nature Cancer》에 실린 논문에서(참고 4), 사노피의 연구팀은 "CD28, CD3, 암항원에 결합하는 팔을 가진 삼중특이성항체(trispecific antibody)가 생쥐의 골수종을 말끔히 제거했다"고 보고했다(참고 5). 다른 업체들은 두 개의 이중특이성항체를 창조함으로서 이 과제에 도전하고 있다. 그중 하나는 종양항원과 CD28(또는 또 하나의 성장신호수용체)을 겨냥하고, 다른 하나는 종양항원과 CD3를 겨냥한다. "우리의 바람은, 공동자극 이중특이성항체(costimulatory bispecific)를 이용하여 고형암에 대한 반응을 이끌어내는 것이다"라고 로위는 말했다. 리제네론은 지난 1월 《Science Translational Medicine》에 실린 논문에서(참고 6), "두 개의 이중특이성항체 병용요법을 이용하여, 생쥐의 난소종양을 위축시키고 전립선 종양 성장을 지연시켰다"고 보고했다.
 

【참고】 디자인 갤러리

전형적인 항체의 팔에는 동일한 말단(연한 청색)이 있어, 종양에 결합할 수 있다. 그러나 T세포를 동원하는 이중특이성항체는, 면역세포에 대한 또 하나의 결합부위(짙은 청색)가 있다. 이중특이성항체는 다양하게 설계될 수 있는데, 그중에는 줄기가 없는 BiTE(bispecific T cell engager), 동일한 종양항원에 대한 두 개의 결합부위를 가진 “2 +1”, T세포의 상이한 두 개의 표면단백질에 결합하는 삼중특이성항체(trispecific) 등이 있다.

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그렇다면, 이상과 같은 차세대 이중특이성항체들이 일부 암에서 CAR T세포를 대체할 수 있을까? CAR T세포의 선구자인 UPenn의 칼 준은 회의적이다. "블리나투모맙을 투여받은 백혈병 환자 중 상당수는 궁극적으로 재발하는데, 그 이유는 암세포가 약물저항성을 획득하기 때문이다"라고 그는 지적했다. "그러므로 종양학자들은 이중특이성항체를, 위중한 환자들이 줄기세포이식이나 CAR T세포요법을 받을 때까지 가교(bridge)로 사용하고 있다." 또한 준에 따르면, 이중특이성항체는 (T세포가 고갈되거나 탈진하여 암을 공격할 여력이 없는) 많은 암환자들에게 작동하지 않을 것이라고 한다. "그와 대조적으로, CAR T세포는 세포를 체외에서 증식시킴으로써 면역력을 보충할 수 있다. 이건 이중특이성항체로는 불가능한 일이다"라고 그는 강조했다.

두 진영에 양다리를 걸치고 있는—그는 볼랜드의 연구를 진행하고 있으며, 과거에 준과 CAR T 임상시험을 수행한 바 있다—슈스터에 의하면, 이중특이성항체는 아직 스스로 능력을 검증하고 있다고 한다. 그는 지난해에 암젠이 발표한 보고서를 가리키며, "블리나투모맙에 잘 반응한 림프종 환자 중 일부는 7년 후에도 생존하고 있는데, 이는 그들이 장기적 완화(long term remission) 상태에 머물 수 있음을 시사한다"라고 말했다. "장담하건대, 향후 2~5년 내에 고형암을 포함한 저항성 종양을 겨냥하는 능력이 비약적으로 향상될 것이다"라고 슈스터는 말했다.

슈스터를 비롯한 암 연구자들은 CAR T세포, 면역관문억제제, 이중특이성항체가 호환 가능하다고 생각하고 있다. "세 가지를 모두 사용하지 못할 이유가 뭔가?"라고 그는 반문했다. 그는 현재 한 환자에게 먼저 CAR T세포를 투여한 다음 이중특이성항체를 투여하는 임상시험을 준비하고 있다. "세포면역계(cellular immune system)를 조작함으로써 암을 치료하는 세 가지 접근방법은, 본질적으로 동일한 목적을 지향하는 상이한 수단이다"라고 그는 힘주어 말했다. 그러나 두 가지 치료법을 동시에 사용하는 것은 위험할 수 있다. 일례로, 지난해에 그런 임상시험에 참가한 두 명의 환자가 사이토카인방출증후군을 일으킨 후 사망했다.

자신이 암과 싸우는 동안 세 명의 자녀가 성장하여 대학에 들어가는 것을 본 볼랜드는, 의학의 진보를 낙관하고 있다. "이중특이성항체는 현재 나의 림프종을 억제하고 있어요." 그녀는 말했다. "이 상태가 지속되기를 바라지만, 설사 지속되지 않더라도 더 많은 치료제가 나올 거라고 확신해요. 걱정할 필요가 없어요. 앞으로 무슨 일이 일어날지 누가 알아요?"

※ 참고문헌
1. https://science.sciencemag.org/content/342/6165/1432
2. https://science.sciencemag.org/content/321/5891/974.abstract
3. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=316912&SOURCE=6
4. https://www.nature.com/articles/s43018-019-0004-z
5. https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=311149&SOURCE=6
6. https://stm.sciencemag.org/content/12/525/eaaw7888

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2020/05/designer-antibodies-fight-cancer-tethering-immune-cells-tumor-cells

정보출처: BRIC 바이오통신원
<본 기사는 기관에서 작성된 보도자료 또는 개인에 의해 작성 되었습니다.>
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댓글 (1)
iklim  |  06.16 14:10     
양병찬님, 쉬지 않고 부지런하게 많은 정보들을 읽고 전해주셔서 고맙습니다. 물론 원문을 볼 수는 있지만 우리말로 번역해주시기에 더 많은 사람들에게 도움을 주고 계신 것 같아서 참 좋습니다
수고에 깊이 감사드립니다!!!
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