한국뇌연구원(KBRI, 원장 서판길)은 퇴행성뇌질환 연구그룹 허향숙 책임연구원 연구팀이 유방암 치료제로 쓰이는 아베마시클립 메실레이트*라는 약물이 알츠하이머병 치료에도 효과가 있다는 것을 처음 발견했다고 21일 밝혔다.
    *(아베마시클립 메실레이트) 세포주기를 조절하여  유방암 세포의 증식을 막는데 사용되는 표적항암제
 

<한국뇌연구원 허향숙 책임연구원, 이현주 연구원>

연구팀은 아베마실클립이 세포주기 조절 등에 관련된 유전자인 CDK4/6를 제어해 알츠하이머 질병 치료를 목표로 한 다중표적 (아밀로이드 플라크 감소, 타우 병변 저해, 뇌염증 억제 및 기억력 향상) 약물임을 최초로 규명하였다.
연구팀은 이 약물을 투입한 알츠하이머병 동물모델에서 신경세포의 수상돌기 형성이 촉진되고, 단기기억과 인식기억이 회복되는 것을 확인하였다. 또한, 알츠하이머성 치매와 관련된 아밀로이드 또는 타우를 과발현시킨 치매 동물모델에서 특정 유전자(타우 인산화효소 DYRK1A 및 p-GSK3β)의 발현을 조절하여 뇌염증, 아밀로이드병증, 타우병증을 억제하는 것도 발견하였다. 

또한, 연구팀은 아베마시클립이 아밀로이드베타 또는 LPS*에 의해 유도된 신경교세포의 과활성을 조절할 때, ‘DYRK1A/STAT3’ 신호전달 체계를 저해하여 뇌염증을 일으키는 사이토카인의 발현을 억제함을 밝혀냈다.
    *(LPS) 모델동물에서 염증을 인위적으로 일으키는 약물
알츠하이머병 환자들의 뇌에서 CDK4 유전자의 발현이 정상인보다 늘어나고, CDK4/6 유전자의 제어가 말초염증을 조절한다는 연구는 기존에 있었지만, 아베마시클립이라는 약물과 알츠하이머병의 상호연관성에 대한 연구는 이번이 처음이다. 

허향숙 박사는 “이번 연구는 항암제인 아베마시클립이 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병 치료제로도 활용할 수 있다는 가능성을 확인한 것”이라며, “앞으로 아베마시클립을 알츠하이머병 치료에 활용하는 임상 연구를 시작할 계획”이라고 밝혔다.
연구팀은 향후 아베마시클립의 실용화 및 산업화 연구에 집중할 예정이다. 
이현주 연구원이 제 1저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘Pharmacological Research (IF: 10.334)’ 온라인판 3월 11일자에 게재되었다.

* (논문명) CDK4/6의 억제가 DYRK1A/STAT3 신호전달을 통해 알츠하이머 병증, 신경염증 및 인지기능을 조절한다(원제: Inhibition of CDK4/6 regulates AD pathology, neuroinflammation and cognitive function through DYRK1A/STAT3 signaling)
    * (저자) 이현주(제1저자), 허향숙(교신저자)

논문의 주요 내용

1. 연구 배경
  ○ 정상적인 성숙 신경세포 (mature neuron)는 세포주기에서 보통 G0기에 머무름. 그러나, G0기에서 G1 기로의 진행을 촉진하는 사이클린-의존성 키나아제 (cyclin-dependent kinase, Cdk) 4/6, 사이클린 (cyclin) D1의 발현이 비정상적으로 증가할 경우, 세포 주기 재진입 (cell cycle re-entry) 현상이 발생하게 됨. 따라서, G2/M phase 진행에 필요한 Cdk/cyclin 발현은 저해되어 있으므로, 정상적인 세포주기 진행이 불가하여 결국 신경세포 사멸 (neuronal death) 및 이로 인한 기억력 저하 (memory impairments)가 발생하게 됨.
  ○ 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 Cdk4의 발현이 정상군에 비해 유의미하게 증가하고, Cdk4/6 제어가 말초염증 (pheripheral inflammation)에 영향을 준다는 기존 연구 등을 기반으로 본 연구팀은 왜 cdk4의 발현이 알츠하이머병 환자에게서 증가하는지의 여부를 확인하고자 본격적으로 cdk4/6 inhibitor 와 알츠하이미병 연관성에 대한 연구를 시작함.
   ○ 아베마시클립 메실레이트 (abemaciclib mesylate)는 Cdk4/6 저해제로, FDA-승인 호르몬 수용체 양성/ HER2 음성인 유방암 치료제임. 그러나, 아베마시클립과 알츠하이머병과의 관련성에 관한 연구는 현재까지 전혀 보고된 바 없음. 이에, 본 연구팀은 Cdk4/6 저해제인 아베마시클립의 알츠하이머 병증에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 알츠하이머병 동물모델 (아밀로이드 과발현 치매동물, 타우 과발현 치매동물) 및 LPS-유도 염증 동물/세포 모델에서 cdk4/6 inhibitor 와 알츠하이머병과의 직접적인 연관성을 최초로 규명함.

 2. 연구 내용  
  ○ 아베마시클립을 투여한 아밀로이드 베타 과발현 알츠하이머병 동물모델 (Aβ-overexpressing Alzheimer’s disease animal model, 5xFAD mice) 및 LPS-유도 뇌염증 동물모델에서 신경 수상돌기 형성을 촉진하여 단기 공간 기억 및 인식 기억을 회복시킴을 확인함.
  ○ 아밀로이드 베타 과발현 알츠하이머병 동물모델 (5xFAD mice) 및 타우 과발현 알츠하이머병 동물모델 (Tau-overexpressing Alzheimer’s disease animal model, PS19 mice)에서 아베마시클립이 타우 인산화효소 DYRK1A 및/또는 p-GSK3β의 발현을 조절하므로 아밀로이드병증 (amyloidogenesis) 및 타우병증 (tauopathy)를 억제함을 확인함.
  ○ 이뿐 아니라, 아베마시클립은 아밀로이드베타 (Aβ) 및 LPS에 의해 유도된 교세포 과활성 및 전염증성 사이토카인 발현을 억제하며, 그 기전은 DYRK1A/STAT3 신호전달 억제임을 밝힘. 

 3. 연구 성과 및 기대효과
  ○ 본 연구팀은 세포주기를 조절하는 Cdk4/6 제어가 알츠하이머 병증 (기억력저하, 아밀로이드병증, 타우병증, 뇌염증)을 조절할 수 있는 multi-target 약물임을 최초로 제시함.
  ○ Cdk4/6 저해제인 abemaciclib mesylate는 FDA에 승인된 유방암 치료제로, 본 연구팀은 신약재창출 기술을 활용하여, 항암제 아베마시클립이 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병 치료제로서 활용 가능성을 제시하므로, 근본적인 치료제가 없는 퇴행성 뇌질환에 대한 신약 개발 시간/비용을 크게 줄일 수 있을 것으로 기대됨.
  ○ 또한, 본 연구결과는 알츠하이머병 이외의 다양한 퇴행성 뇌질환 극복을 위한 원천 기술 개발 플랫폼을 활용될 수 있을 것으로 기대됨.

<Cdk4/6 저해제 아베마시클립 (abemaciclib)의 알츠하이머병증 다중 조절 효능 확인 >