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Molecular Devices Korea 에서 세포 및 오가노이드의 기초 이미징 분석부터 데이터 생성까지 과정을 다루는 세포 이미징 기초 세미나를 준비하였습니다. 본 웨비나에서는 High Content Imaging 기본 이론과 함께, 분석 소프트웨어를 이용하여 세포 분석의 기본이 되는 핵심기술 3가지(2D/3D cell scoring, Dot module analysis, Branch analysis)를 선별하여 시연까지 소개합니다.

Cellular Imaging, Organoid, High content imaging

연사 소개
손미설 연자께서는 건국대학교에서 발생학 및 줄기세포학 관련 연구를 진행하셨으며, 이후 싱가폴의 국가연구기관인 A*STAR와 CRO 회사인 AVANTAMED 에서 이미징 기반의 컨설팅을 다년간 수행하셨습니다. 특히 Precision Medicine 기반의 Oncology Service 및 Organoid Imaging Screening 관련 업무를 진행하였으며, 2021년부터 Molecular Devices Korea 의 Personal Imaging, High Content Screening 의 학술 및 컨설팅을 담당하고 있습니다.

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일반적으로 발생과정은 원시적 상태에서 더 분화-발생된 상태로의 일방통행처럼 여겨진다. 그러나 이 단방향성 전환을 보장해주는 분자기전은 잘 알려져 있지 않다. 정확한 전사시작부위(transcription start site) 맵핑을 통해 우리는 진화적으로 보존된 ZBTB12 단백질을 세포의 역분화를 막는 분자 방벽으로서 소개한다. 우리는 단일세포수준 전사체 분석을 통해 ZBTB12가 인간 만능줄기세포의 역분화를 억제함으로써 삼배엽으로의 분화에 필수적임을 발견하였다. 기전적으로, ZBTB12는 영장류 특이적인 인간 내인성 역전사바이러스 H (HERV-H)의 발현을 억제함으로써 HERV-H에 의해 조절되는 특정 transcripts를 타겟한다. 특히, ZBTB12에 의한 HERV-H 연관 long non-coding RNA 발현 억제는 줄기세포의 만능성 탈출(pluripotency exit) 및 삼배엽으로의 분화에 필수적이다. 종합적으로, 우리는 ZBTB12를 준안정(metastable) 줄기세포의 단방향성 발생 분화를 보장해주는 분자 방벽으로서 동정하였다.

Pluripotent stem cells, dedifferentiation, human endogenous retrovirus

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항암 바이러스는 직접적인 종양 살상 및 항 종양 면역 활성화를 통해 암 세포를 선택적으로 감염시키고 파괴할 수 있는 항 종양 면역 치료제입니다. 그러나 대부분의 항암 바이러스는 정맥주사 시 체내의 선천면역체계에 의해 빠르게 제거되므로 종양 도달 확률을 높이기 위하여 표적 종양 내 직접 주사하는 투여 방식이 일반적입니다. 항암 백시니아 바이러스는 숙주 세포의 외피막을 가진 바이러스이므로 정맥주사를 통해 전신 투여가 가능하지만 여전히 정맥 주사할 경우 효능이 떨어진다는 단점이 있습니다. 본 연구에서는 면역체계의 활성화를 억제할 수 있는 보체조절 단백질을 활용하여 항암 바이러스가 선천면역을 회피하도록 설계하였습니다. 이번 세미나에서는 새로이 디자인한 항암 바이러스의 정맥주사 시 항암 효능을 소개하고자 합니다.

Oncolytic vaccinia virus, Complement regulatory protein, Neutralizing antibody

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영화를 볼 때 쓰이는 빔프로젝터의 내부에는 DMD 라고 불리는 수백만개의 디지털 마이크로미러로 구성된 장치가 있습니다. 이 장치와 십만개의 광섬유를 묶은 다발을 이용하여, MRI 장치 내부에서 사용가능한 광유전학 기술을 개발하였습니다. 이를 통해, 마우스의 대뇌피질의 알려진 해부학적 구조를 기반으로 정밀하게 자극하면서 동시에 fMRI를 통해 뇌 전체의 활성영역을 관찰하였습니다. 이를 통해 뇌 전반에 걸친 활성영역간의 유효연결성 지도를 작성할 수 있었고, 특히, 마취상태에 의해 달라질 수 있는 특이 연결들을 찾아내는데 성공하였습니다. 우리는 이 기술이 질병이나 학습 등에 의해 달라지는 활성영역간의 특이적 연결을 찾아내는데 큰 역할을 할 수 있을 것으로 기대합니다.

기능자기공명영상, 광유전학, 마우스

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본 세미나에서는 단일세포 RNA-seq 데이터에서 세포(특히 면역세포들)의 하위유형을 정확히 식별할 수 있는 마커 기반의 계층적 세포유형 식별 SW도구인 HiCAT을 소개하고 공공의 단일세포 RNA-seq 데이터에 적용하여 얻은 결과에 대해 소개한다. HiCAT은 종양 미세환경에서 일부 마커가 알려진 하위 유형 또는 특정 활성상태의 세포를 식별하는데 사용 가능하며 특히 알려진 면역 세포들의 하위 유형(Th1/2/17, M1/2a/2b/2c 등)을 확인할 수 있다. 마커 식별 결과는 major type, minor type, subset, 3가지로 제공되고 3레벨의 taxonomy로 구성된 마커 DB가 사용된다.

마커 기반 세포유형 식별, 단일세포 RNA-seq 데이터 분석, 면역세포 하위 유형 식별

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면역 세포 또는 줄기세포 치료를 위한 large scale enrichment 및 Isolation을 위해 일반적으로 사용되는 cell purification platforms은 단일 표면 항원을 기반으로 세포를 분리합니다. 특히 multiple cell surface markers 또는 이러한 marker의 서로 다른 expression level을 기반으로 enrichment를 진행하는 경우 traditional cell sorter을 일반적으로 이용합니다.
본 웨비나에서는 GMP 준수조건에서의 세포 분리를 위한 fully closed system - Sony CGX10 Cell Isolation System에 대해 소개합니다. CGX10 Cell Isolation System은 novel microfluidics technology을 기반으로 fully closed sterile microfluidics chip을 이용하여 고순도의 세포 분리를 달성합니다. 또한 대상 세포의 완전 폐쇄, 고속, 고순도, 다중 파라미터, 형광 기반 타겟 선별이 가능하며, 이를 기반으로 다양한 세포 및 유전자 치료 제조 워크플로우에서 어떻게 CGX10가 활용될 수 있는지 활용 예와 함께 데이터를 공유할 것입니다.

• 세포 및 유전자 치료 제조 워크플로우에서 multi parametric selection 활용
• CAR-T workflow에서 GMP-ready fluorescence based cell sorting development
• 세포 및 유전자 치료 manufacturing workflows에서 CGX10 Cell Isolation System을 사용할 경우의 이점

Cell therapy, GMP-compliant cell sorting, fully closed system

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Polscope (Polarized light microscopy) 를 이용하여 인간 난모세포의 방추사 (Spindle)를 관찰하고 방추사의 모양과 위치에 따라서 인간 난모세포의 수정률, 배아발달 능력, 배아생성능력을 비교하여, 방추사관찰이 인간배아의 발달 능력을 예측할수 있는 인자로 사용될수 있는지 살펴본다.

방추체 관찰 Spindle visualization by the polarized microscopy
발달 능력 Developmental competence
인간 난모세포 Human Oocyte

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코로나19 팬데믹을 거치면서 mRNA기반의 백신은 전세계적으로 가장 큰 주목을 받았고 이제는 mRNA를 암 및 다른 질병의 백신 및 치료제로 활용하려는 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 본 웨비나에서는 mRNA를 백신 및 치료제 개발에 사용하기 위해서 꼭 필요한 TriLink의 최신기술인 CleanCap M6와 application, 활용사례에 대해서 설명하고자 합니다.

mRNA vaccine, CleanCap, mRNA modification

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뇌 질환 및 손상된 신경세포 재생 등을 위해 세포치료제나 세포 전달 기술들이 개발됐으며, 최소침습적 표적 세포 전달이 가능한 마이크로로봇을 이용한 기술이 최근 주목받고 있습니다. 전달된 세포의 기능적인 활동을 분석하는데 어려움이 있어 기존 마이크로로봇 기반 표적 세포 전달 연구는 체외 실험 또는 동물실험을 통해 세포 전달 가능성 검증을 주로 보여주었습니다.
본 논문에서는 ex vivo 환경에서 세포 전달을 통한 신경세포의 기능적인 연결 및 검증이 가능하도록 세포 기반 자성 마이크로로봇을 자기장 제어를 통해 해마 뇌 슬라이스(hippocampal slice)와 연결하는 데 성공하였습니다. 개발한 마이크로로봇과 해마 뇌 슬라이스와의 구조적 및 기능적 연결은 공초점 형광 이미지와 고밀도 다중 전극 어레이 장치를 이용하여 관찰 및 분석하였습니다. 이 결과는 세포 전달이나 이식 과정에서 일어나는 세포의 기능적인 활동을 분석하여 신경 손상에 따른 기능적인 회복 관련 기초연구 및 약물 테스트를 수행하는 등 다양한 응용분야에 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다.

세포 전달, 마이크로로봇, 신경세포연결

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15년 동안 대학병원에서 학문에 몰두하여, 망막과 전신질환과 위험 관련성에 대한 역학 연구부터 빅 데이터 연구, 심화학습까지 최신 트렌드에 부응하는 연구에 힘썼습니다. 인공지능 덕분에 오랜 기간 동안 수행한 연구를 상용화할 수 있었으며, 이를 기반으로 2016년에 ㈜메디웨일을 창업했습니다. 개발한 심화학습 알고리즘은 “DrNoon 닥터눈 심혈관 위험 평가” 인공지능 소프트웨어 (AI-SaMD) 의료기기로, 혁신의료기기 8호이자 2023년 CES 혁신상을 수상한 제품입니다.

제품의 기반은 2020년, 2021년에 The Lancet Digital Health에 출판한 연구부터 최근 한빛사에 선정된 연구까지 학문적으로 Oculomics를 다루고 있습니다. 추가로 제품화와 상품화 과정, 인허가 과정, 최근 신의료기술 평가 과정 등에 대한 경험을 공유하고 의견을 나누고자 합니다.

또한, 현재 ㈜메디웨일의 의학총책임자(Chief Medical Officer)로서 CMO의 역할과 경험을 나누고 싶습니다.

Oculomics, 안과, 망막, 심혈관질환, 의료 인공지능, 인공지능 소프트웨어 의료기기, 신의료기술, 의학총책임자(Chief medical officer)

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수많은 주요 작물들이 잡종강세 (Heterosis)를 통해 수확량과 수확량 안정성을 높인 잡종 종자 생산방식으로 전환되어 재배돼 왔습니다. 그러나 이 잡종강세의 기본 분자 메커니즘과 환경 변화에 따른 안정성은 아직 이해되지 않은 부분이 많습니다. 이 연구의 목적은 (1) 해바라기 모델을 통한 작물의 잡종강세의 유전적 및 분자적 메커니즘을 규명하고 (2) 다양한 환경에서 잡종강세가 유지되는 방식을 알아보는 것입니다. GWA(Genome-wide association) 분석을 사용하여 유전자 발현의 존재/부재 변이체(PAV) 및 정지코돈이 해바라기 유전지도에서 16가지 표현형에 미치는 영향을 평가했습니다. GWA 결과와 전자체(transcriptomic) 변이와의 관계분석을 위해, control 및 가뭄 조건 모두에서 두 해바라기 부모 품종과 F1 잡종의 전사체를 시퀀싱하고 유전자 발현 및 대체 스플라이싱 패턴을 분석했습니다. 수천 개의 PAV가 표현형 변이에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 대부분 유전자좌에서 "부재" 대립유전자는 잡종강세 특성의 값을 감소시켰지만, 비 잡종강세 특성의 값은 감소시키지 않았습니다. 이 패턴은 F1 잡종에서 유전자발현 보완을 통해서 강화되었습니다. 정지코돈은 PAV보다 훨씬 드물고 잡종강세 값을 감소시킬 가능성이 적습니다. 유전자 온톨로지 분석결과, 다른 품종들보다 잡종품종의 유전자발현 패턴에서 환경자극에 대한 민감도가 특별히 상승했고, 반면에 모든 품종에서 물 스트레스 반응 경로를 상향 조절하고 대사 경로를 하향 조절하는 유사한 패턴으로 가뭄에 반응하는 것을 알 수 있었습니다. 대체 스플라이싱의 변화는 유전자발현과 강한 negative 상관관계가 있었으며, 이는 대체 스플라이싱이 주로 발현 반응을 강화하는 역할을 함을 의미합니다. 우리의 결과는 잡종작물에서 PAVs의 유전자발현 보완이 잡종의 지배 (dominance) 모델을 설명해주며, 해바라기의 잡종에 대한 주요 기여자임을 의미합니다. 이 메커니즘은 잡종 작물들이 다양한 환경안에서 수확의 안정성 갖게 하는 방법을 설명해주고 있습니다. 더욱이, 식물유전체가 동물유전체에 비해서 훨씬 더 많은 수의 PAV가 있는 사실로 보았을 때, 이러한 잡종강세가 왜 식물에서 더 뚜렷하게 나타나는지에 대한 상관관계를 추론해 볼 수 있습니다.

잡종강세, 작물육종, 유전자발현

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많은 동물들은 보호색을 통해 자신을 보호하며, 보호색은 위장(camouflage), 경고(warning signals), 의태(mimicry) 등 다양한 형태를 가진다. 몇몇 동물들은 평상시에 보이지 않지만 행동을 통해 일시적으로만 보여지는 ‘숨겨진 색채’를 가지기도 한다. 본 세미나에서는 동물들의 이러한 숨겨진 신호의 기능과 진화에 대한 연구를 소개하고자 한다.

동물, 진화, 행동, 보호색

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포유류, 특히 인간은 매우 제한적인 조직 재생 능력을 가집니다. 하지만 도룡뇽과 같은 하등한 동물의 경우 꼬리나 다리가 통째로 절단되어도 그대로 복구할 수 있는 엄청난 재생 능력을 가지고 있습니다. 이러한 재생 능력의 차이는 조직 손상 시 아체 세포(Blastema cell)를 유도할 수 있는지 여부에 달려있다고 볼 수 있습니다. 아체 세포는 조직을 구성하는 다양한 세포로 분화 가능하며, 조직 손상 시 잔존 세포의 역분화(De-differentiation) 혹은 교차분화(Trans-differentiation)에 의해 유도될 것으로 예상됩니다. 하지만 아체 세포 자체의 특성 및 유도 기전에 대해서는 아직 불분명합니다.
본 연구팀은 하등 동물의 조직 재생 과정 동안 관찰되는 아체 세포 유도 과정이 이미 운명이 결정된 분화 완료 상태의 세포를 미분화 상태 혹은 다른 특성의 세포로 전환시키는 세포 리프로그래밍(Cellular reprogramming) 과정과 유사하다고 생각하여 이 두 과정에 대한 비교 연구를 진행하였습니다. 이번 세미나에서는 본 연구를 통해 규명한 세포 리프로그래밍과 조직 재생의 공통 기전 및 세포 리프로그래밍 과정 동안 일시적으로 유도되는 아체 세포 유사 세포에 대해 소개해 드리고자 합니다.

세포 리프로그래밍, 조직 재생, 줄기세포

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본 세미나에서는 Extru-seq이라는 새로운 오프타겟 예측 방법을 소개하고 이를 많은 수의 유효한 오프타겟 사이트가 있는 혼합 guide-RNA를 사용하는 세포 기반(GUIDE-seq), 시험관 기반(Digenome-seq), 컴퓨터 기반 예측 방법들과 비교한다. Extru-seq은 세포 기반 방법의 유익한 특성인 높은 참양성 비율을 보여주며 세포 내 환경에 대한 정보를 유지한다. 또한, Extru-seq은 체외 방법의 주요 긍정적 특징인 낮은 거짓 음성 비율을 나타내며 최적화 없이 임상적으로 관련된 세포 유형에서 쉽게 수행될 수 있다. 결론적으로, Extru-seq은 세포 기반 및 시험관 기반 방법의 유익한 기능을 모두 결합하고 게놈 전체의 오프 타겟 예측을 위한 유망한 표준화된 도구이다.

오프타겟, 표준화, 크리스퍼

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재생 의학 분야의 연구는, 손상된 조직의 기능 복원과 임상 적용에 대한 편리한 사용성을 목표로 한다. 이를 고려할 때, 점착성 조직 실란트는 외과적 봉합 없이 상처를 치료할 수 있어, 큰 잠재력을 가진다. 본 연구에서는 탈세포화된 세포외기질 (dECM)을 젤라틴화한 후, 광 개시제인 루테늄/황산나트륨(Ru/SPS)을 혼합하여 가시광선으로 광가교시킴으로서, 새로운 점착성 조직 실란트 (gelCodE)를 개발하였다. 광가교 과정에서 dECM 내 tyrosine이 산화된 이후 점착성을 가지는 Dopa로 합성되는데, 이 과정은 수 초내로 개시되어, 조직 실란트를 동물이나 사람에 적용할 때 마취나 봉합 없이 시술할 수 있다. 이 때, 광 가교에는 실제 안과에서 진단용으로 사용하는 가시광선을 이용하여 안구에도 해롭지 않은 장점을 지닌다. 각막 궤양을 가지는 토끼 각막에 적용한 결과, dECM 내의 생체 분자 조합으로 투명한 조직의 리모델링이 가능하여 상처 없는 각막 조직의 재건을 유도하였다. 더욱이, 임상에서 현재 사용되고 있는 조직 실란트는 상피층과 기질층 사이의 단단한 basement membrane을 재건하지 못해 반복적으로 상피가 탈락된 반면, gelCodE는 basement membrane을 재건하여 건강한 각막 조직을 재건한 결과를 보였다. 이번 연구를 통해 개발된 gelCodE는 마취나 봉합 없이 적용할 수 있는 점착성 조직 실란트로, 상처없는 조직 리모델링이 가능하여 재생 의학 분야와 실제 임상에 크게 기여할 수 있을 것이다.

탈세포화 세포외기질, 재생의학, 광중합, 점착성 조직 실란트

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ATG9은 수 많은 autophagy연관 단백질 중 유일하게 transmembrane을 갖는 막단백질로 알려져 있으며, 최근 여러 proteomic analysis 연구를 통해 신경세포의 presynaptic nerve terminal (시냅스 전말단)에 존재하고 있음이 알려졌습니다. 하지만, 이 단백질이 신경세포에서 정확히 어떤 종류의 vesicle에 localization하고 있는지에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없었습니다. 이에 본 연구에서는 최근 개발한 비신경세포에서의 시냅스소낭 (synaptic vesicle) 응집 모사 구조 형성 기술을 이용, ATG9 vesicle 역시 시냅스 전말단에 풍부하게 존재하는 synapsin과 함께 액체-액체 상분리 현상 (liquid-liquid phase separation)을 통해 응집하지만, 시냅스 소낭 (synaptic vesicle)에 위치하는 대표적인 단백질인 synaptophysin과는 다른 종류의 vesicle pool에 위치한다는 것을 규명하였습니다.

Liquid-liquid phase separation (액체-액체 상분리현상), Synaptic vesicle (시냅스 소낭), ATG9 vesicle (ATG9 소낭), Autophagy (자가포식)