ASTRO 2019 참관기
ASTRO 2019 참관기
최윤선(인제의대 부산백병원 방사선종양학과)
2019.12.02
BRIC VIEW 2019-C29
요약문
3년 만에 다시 온 ASTRO, 미국 방사선종양학회는 세상에서 가장 큰 콘퍼런스 센터라는 Chicago McCormick place에서 9월 중순 열렸다. 시카고는 멋진 건물들로 가득한 미국을 대표할 만한 도시였으며, 아름다운 옷을 잘 차려 입은 개성 강한 사람들이 많은 곳이었고, 학회 발표 내용도 훌륭했다. 시카고 대학 부속병원의 거대한 규모와 노스웨스턴대학 병원의 호텔 같은 아늑함도 구경해 볼 수 있었다. 올해 학회에서 발표된 주목할만한 내용과 방사선생물학 연구에 대한 내용을 여기 정리해서 적어보고자 한다. 방사선생물학 연구 부분에서 올해 주요 주제는 면역항암제, FLASH, circulating tumor DNA였고, 학회 전체의 주요 주제는 인공지능 접목, 소수의 전이된 암(oligo-metastases)에서 방사선 치료의 효과, 방사선 의약품(radiopharmaceuticals) 등이었다고 본다. 이는 최근 국내 학회에서 다루는 주제와도 상당히 일치된다.
키워드: 방사선종양학, 면역항암제, 방사선 의약품, FLASH, 정밀의학, circulating tumor DNA

목차

1. 방사선생물학 부분
  1.1. 면역항암제와 방사선 치료
  1.2. FLASH
  1.3. Circulating tumor DNA
2. 학회 주요 발표 내용
  2.1. 인공지능의 방사선 치료에 접목
  2.2. 소수 전이된 암(oligo-metastases)에서 체부정위적방사선 치료(SBRT)의 효과
  2.3. 방사선 의약품(radiopharmaceuticals)
  2.4. 전립선 암 관련 연구
  2.5. 유방암 관련 연구
3. 총평


1. 방사선생물학 부분

1.1. 면역항암제와 방사선 치료

면역항암제의 도입은 최근 암 연구 분야의 최대 관심사이기도 하고, 앞으로 방사선 치료와 공존 가능한가에 관해 많은 연구가 이루어지고 있다. 삼중음성 유방암에서 TONIC trial 처럼 방사선 치료(RT) 선행 후 면역항암제 투여에서는 복합 치료의 효과가 없었던 실망스러운 결과 보고도 최근 있었지만, 다행스럽게도 이번 학회에서는 흥미롭고 희망적인 연구 결과 보고가 많이 나왔다. 우선, 이미 잘 알려진 대로, 국소 진행된 3기 비소세포성 폐암을 상태로 한 PACIFIC trial에서 chemoradio-therapy 후 Durvalumab은 생존율이 유의하게 향상시켰다. Monjazeb 등이 이번 ASCO에서 발표한 바에 따르면, PD-L1/CTLA4 blockade에 8 Gy 씩 3 fractions의 소분할 방사선 치료를 동시에 추가한 군에서 면역 형광 염색상 CD8+ T cell의 infiltration이 증가하였다. 추가로, 올해 보고된 Bauml 등의 JAMA oncology 저널 보고에 따르면, 총 4개 이하의 소수의 전이된 암(oligo-metastases)이 있는 폐암 환자에서 PD-L1 blockade 후 ablative radiotherapy를 시행할 경우, 무진행생존기간이 19개월로 3배 증가한다고 한다. 이런 결과들을 바탕으로 presidential symposium에서는 면역항암제로 완치를 이루기 위해서는 방사선 치료의 추가가 필요하다고 주장했다.

방사선 치료(RT)는 면역학적으로 좋은 면과 나쁜 면을 동시에 가진 특이한 존재이다. RT는 inter-feron 생산에 관여하며, dendritic cell, cytotoxic T cell의 infiltration을 촉진하며, M1 macrophage와 관련되어있다. 하지만, M2 macrophage와 관련되고, regulatory T cell 이나 myeloid-derived sup-pressor cell (MDSC)의 infiltration을 촉진하는 것처럼 나쁜 면도 존재한다. 한편으로는, Immuno-therapy와 저분할 방사선치료를 결합했을 때 antigen의 대량 방출이 일어나 마치 백신 접종한 것처럼 기억력을 향상해 암에 대한 저항력을 키울 수 있다는 것이 일반적으로 알려진 이론적인 견해이다. 또한, radiotherapy에 의한 PD-L1 증가는 치료 저항성과 관련되는데, anti PD-L1 antibody 같은 면역항암제를 투여 시 이 치료 내성을 극복할 수 있다고 보는 견해도 있다.

면역 치료와 방사선치료를 결합하기 위해 회당 8 Gy, 총 3 fractions의 분할 방사선 치료를 주로 사용하는 것에 대한 근거 중 하나는 Vanpouille-Box 등이 2017년 Nature communication에 발표한 논문에 나와 있다. 회당 12 Gy 미만의 선량으로 분할 방사선 치료를 시행할 경우, Trex1 유도가 안되고, cGAS/STING pathway activation에 의해 Interferon type 1 pathway가 활성화되게 된다. 이로 인해 면역항암제와 방사선 치료의 시너지 효과가 나타나게 된다. 반면, single fraction의 high dose RT (회당 16 Gy 초과)는 Trex1 induction을 촉진하고, 이로 인해 복합 치료의 시너지효과가 사라지게 된다. 그래서 최근들어 연구자들은 면역항암제와 함께 복합 치료를 할 경우 회당 6-10 Gy 의 분할 방사선 치료를 주로 사용하고 있다. 추가로 circulating lymphocyte의 수를 방사선 치료 반응과 관련 지어 분석한 결과에 따르면, 매일 회당 8 Gy 씩 3 fractions의 방사선치료가 회당 2 Gy의 con-ventional fractionation의 긴 기간의 방사선 치료에 비해 심각한 lymphocytopenia를 덜 일으키고, lymphocytopenia를 일으키는 기간도 짧았다고 한다.

방사선 치료 시작 및 치료 중 spleen이나 lymph node처럼 lymphoid organ에 저장되어 있던 lym-phocyte는 암에 대한 대응 능력을 갖추지 못하지만, 치료 기간 동안 혈중 circulating lymphocyte는 암에 대한 대응을 할 수 있는 기억과 능력을 갖추게 된다는 연구가 최근에 보고 되었다고 한다. 구연 세션에서 Korpics 등은 암 치료를 위해 체부정위적방사선 치료(SBRT)와 면역 치료를 같이 시행할 경우 T cell의 infiltration 정도를 CT image 상에서 확인하여, 이를 score 화 시키고 tumor con-trol이나 survival 등과 연관성이 있다는 것을 보여준 연구를 발표했다.

올해 미니 구연발표에서 많이 발표된 것들은 steroid와 방사선치료, 면역 치료의 복합 시 나타난 현상에 대한 것들이었다. Steroid와 면역 치료를 복합해서 사용하는 것은 일반적으로 치료 반응을 저해해서 피해야 한다고 알려졌지만, Buchwald의 연구에 따르면, 방사선치료와 면역 치료 복합 시 저용량(0.25-0.5mg/Kg)의 dexamethasone는 동물실험 상에서 CD8 T cell 수의 감소는 있었지만, local tumor control이나 abscopal effect를 저해하지는 않아서 큰 문제가 되지 않는 것으로 보였다.

포스터 세션에서 나온 것 중 하나는 Sha 등이 발표한 면역 치료와 방사선 치료 시 나타난 부작용의 빈도에 관한 메타분석이었다. 총 7,000여 명의 환자를 CTCAE 기준 입원할 만큼 심각한 grade 3-4의 발생 빈도를 면역 치료 단독 치료군과 면역 치료와 방사선 치료를 병용한 군을 비교한 것이었는데, 두 군 간에 의미 있는 발생률 차이는 없었다(19.4% vs 22.1%). 그래서 그들은 면역 치료와 방사선 치료를 병용하는 것은 안전하고 효과적일 수 있다고 결론 냈다.

1.2. FLASH

올해 생물학, 물리학 분야에서 새롭게 등장한 화두는 FLASH 라고 생각한다. FLASH는 ultra-high dose rate (>40 Gy/s) 의 RT로 기존의 conventional RT (0.03 Gy/s)에 비해 정상조직 보존에 유리하고 효과적인 tumor control이 가능하여 주목받고 있다. 치료 효과에 있어서는 논란이 좀 있어서, 기존 conventional RT보다 30% 생존율이 증가했다는 보고도 있고, 비슷하다고 보는 견해도 있다. FLASH로 lung fibrosis가 감소하고, dermatitis가 덜 발생하였다는 보고는 많았다. 나도 몇 달 전 Radiation physics research fellow로 일하는 중국인 친구가 하는 연구라고 말해줘서 요즘은 그런 것도 연구하나 했는데, 이 정도로 이 분야에 대한 관심이 뜨거운지는 몰랐다. 아마도 이것을 미래의 치료 기술로 보고 연구가 가속화된 것으로 보인다. FLASH는 지금은 양성자 치료 센터나 탄소 이온 중입자 치료기가 있는 곳에서 주로 연구가 이루어지고 있으나, Phaser 같은 특수 제작된 선형가속기를 이용하면 광자(photon)나 전자선(electron)으로도 FLASH를 만들어 낼 수 있다. FLASH를 사용할 경우, 몇 분이 소요되던 치료가 1초도 안 되어서 끝날 수 있어서 organ motion에 의한 방사선 치료 제약도 줄어든다. 새롭게 시도되는 연구다 보니 아직은 임상 데이터는 드문 편이고, 동물실험이 많이 이루어지는 중인 것으로 보였다. 종합적으로 DNA damage/repair mechanism이 기존의 conventional radiotherapy와 다르다는 것이 FLASH의 특징이다.

FLASH가 정상 조직 보존이 잘 되는 이유를 설명하는 생물학적 가설 중 하나는 oxygen depletion status 때문이라는 것이다. 고양이를 이용한 연구에 따르면, 뇌에 방사선을 조사할 때 FLASH를 이용하면, reactive oxygen species가 감소해서 인지능력의 보존이 일어난다고 한다. Mouse를 이용한 전뇌조사 연구에서도 FLASH는 neuro-inflammation을 덜 일으키며, microglial activation이나 hip-pocampal dendritic cell loss도 덜하여 인지능력 보존에 기여한다고 한다.

FLASH가 더 나은 tumor control을 제공한다는 것을 설명하는 대표적 이론은 면역학적 근거에 의한 것이다. FLASH는 lung cancer animal model에서 conventional radiotherapy에 비해 CD8+ T cell의 infiltration을 증가시키고, IFN-gamma의 분비를 증가시켰다. 또한, 흥미롭게도, FLASH에서는 apoptosis가 conventional radiotherapy에 비해 덜 일어난다고 한다.

1.3. Circulating tumor DNA

Precision medicine라는 개념의 암 치료에 있어서 biomarker는 어떤 치료가 가능한지, 어떤 예후를 보일 것인지 예측하는 데 중요한 역할을 한다. Liquid biopsy 적용은 몇 년 전부터 시작된 single cell RNA sequencing 기술로 circulating tumor DNA를 찾아 tumor burden을 예측하고, 이를 bi-omarker로 활용하는 단계로 접어들었다. RT는 non-invasive technique이어서 종양 조직을 직접 얻기 어려운 단점이 있지만, 이를 보완할 수 있는 기술이 바로 혈액 내에서 채취한 circulating tumor DNA를 활용하는 것이다. 이런 연구는 면역항암제가 효과를 발휘하지 못하는 잘 분화된 암에서 특히 많이 이루어졌다. 두경부암에서 나온 연구를 살펴보면, 방사선 치료는 혈중으로 circulating tu-mor DNA가 방출되는 것을 촉진시켜 radiation sensitivity를 증가시킨다고 한다. Cell death pattern으로 이 과정을 보면, necrosis가 apoptosis보다 더 많은 영향을 미친다고 한다. 한편, 방사선 치료로 인한 cellular senescence는 circulating tumor DNA가 방출되는 것을 막는다고 한다. 반면, se-nescence cell 들을 apoptosis로 제거하는 과정에서는 circulating tumor DNA가 방출된다.

Circulating tumor cell이 많다는 것이나 ctDNA가 많다는 것은 일반적으로 tumor burden이 크다는 것과 연관되기 때문에 나쁜 예후를 가질 것을 암시한다. Moding 등이 비소세포성 폐암에서 항암화학방사선 치료를 시행 도중 circulating tumor DNA의 양을 측정해서 예후를 예측하는데 이용한 연구 결과를 발표했다. 그들은 항암 화학 방사선 치료를 시행 도중 채취한 혈액에서 circulat-ing tumor DNA가 많을수록 나쁜 생존율을 보인다는 것을 밝혔다. 그렇지만, Ariana Rostami 등이 진행한 두경부 암 연구에 따르면, circulating tumor DNA의 방사선 치료 직후 급격한 증가는 치료 효과와 세포사멸을 반영하기도 한다.

솔직히 예전에는 Precision medicine이 달 착륙과 같이 현실과 동떨어진 멋지기만 목표처럼 느꼈었는데, 이제는 NGS가 가능한 Illumina 같은 sequencing 기계가 보급되고, 환자들의 임상 데이터와 genome 정보가 결합해서, bioengineering에 의한 Targeted therapy까지 이어져 점차 실력 발휘 중인 것 같다. 여기에 CRISPR에 대한 연구가 활성화된다면, 더 많은 문제를 해결해 갈 수 있을 것이다.


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< 시카고 대박 병원 사진 >


2. 학회 주요 발표 내용

2.1. 인공지능의 방사선 치료에 접목

인공지능이 의료의 판도를 바꿀 것이라는 예측은 많았지만, 아직은 그리 큰 영향력을 발휘하고 있지는 않다고 생각한다. 컴퓨터과학을 전공한 사람들과 의학의 전공한 사람들의 언어나 사고가 판이하고, 그래서 서로 이해가 쉽지 않아, 프로그램 개발이 필요한 부분을 찾기가 쉽지 않고, 의료계가 요구하는 것을 개발자가 적절히 구현한다는 것이 쉽지 않기 때문이라고 본다. 프로그래밍에 대한 실무 경험이 있는 사람이 의료인이 된다면, 이런 차이를 극복할 수 있을 것으로 보이지만, 이런 조건을 갖춘 사람은 매우 드물다. 또한, 지속해서 함께 협업을 할 수 있는 lab이 있다면 좋겠지만, 긴 기간 동안 수익성을 갖추기 어렵기 때문에 소수의 병원에서만 존재한다. 또한, 아직은 방사선종양학보다는 진단 영역인 영상의학과 관련 깊은 연구가 더 많이 이루어지고 있기도 하다.

인공지능의 방사선 치료에 접목은 여러 나라에서 시도되고 있고, Asian 들이 주도하는 편이었다. 대만의 연구진에 의해 이미 상품화된 뇌종양을 CT image에서 그려주는 프로그램이 소개되었고, 국내 아산병원 연구진은 간암 환자들 영상 이미지를 바탕으로 치료 계획에 필요한 정상조직들을 자동으로 그려주는 방법에 대해 발표했다. Deep convolutional neural network를 이용 상당히 정확하게 복부 내부 장기들을 그려주는 것을 볼 수 있었다. Tong 등에 의해 두경부의 정상조직들을 MRI 나 CT image에서 그려주는 것이 가능하다는 것이 발표되었다. 한편, 환자 데이터를 기반으로 특정 암 환자가 오면, 필요한 관련 단어들을 불러와서, 차트를 반 자동으로 써주는 프로그램도 소개되었다. 전반적으로 의료진의 단순 노동 시간을 줄여주어서, 우리들의 삶의 질을 개선해 줄 만한 연구들이 많이 시도되는 것 같았다. 그 외에도 인공지능을 이용 두경부 암의 방사선 치료 시 dys-phagia 발생을 예측하거나 폐암에서 coronary artery의 석회화 정도로 심독성 발생을 예측하는 등 색다른 시도도 있었다.

2.2. 소수 전이된 암(oligo-metastases)에서 체부정위적방사선 치료(SBRT)의 효과

5 개 미만의 소수 전이된 암에서 방사선으로 SBRT 등으로 집중적인 치료를 할 경우, 일부에서 완치를 이룰 수 있다는 것이 최근 들어 주목받고 있다. 이건 수년 전부터 국내에서도 많은 의료진이 시도해 왔던 치료로 이에 대한 논문도 많이 나온 바 있다. 항암 화학요법이 주를 이루고 있는 전이암 치료에서 방사선 치료가 상당히 기여할 수 있는 부분으로 관심을 받았다.

이와 관련된 이론 중 하나는 abscopal effect에 대한 것이다. Local treatment인 방사선 치료가 systematic effect를 가질 수 있다는 것으로 방사선 치료를 하지 않은 부위의 종양도 크기가 줄어드는 효과를 보이는 현상이다. 그러나, 이 현상은 임상에서는 15% 이하의 빈도로 드물게 관찰되기 때문에 흥미롭지만, 큰 의미를 부여하지는 않는다. Micro-tumor metastases가 있는 경우, 눈으로 확인 가능한 다른 부위에 있는 종양에 방사선 치료를 시행하면, systematic effect로 보이지 않는 종양에도 종양 제어가 가능하여 치료 성적이 향상될 것이라는 견해가 소수 전이된 암에서 방사선 치료의 이론적 근거가 된다.

Plenary session에서는 이에 대한 토의가 진행되었다. 한편에서는 소수 전이된 암을 적극적으로 방사선 치료를 시행할 경우, 무진행 생존율을 끌어올리는 것이 가능하고 일부에서는 완치도 가능하므로 장려해야 한다는 의견이 있었다. 하지만, 이런 소수 전이암은 수술로도 비슷한 성적을 낼 수 있으며, 대부분에서는 결국 시간이 지나면 병이 진행한다는 점에서 시간 벌이일 뿐이며 이를 목표로 한 연구가 큰 의미가 있느냐는 회의론도 있었다. 어떤 순간에도 포기하지 않는 자세와 중요한 문제에 집중해서 정말 의미 있는 발전을 이루어야 한다는 것이어서, 이건 의학보다는 철학적인 문제 아닌가 하는 생각이 들었다.

2.3. 방사선 의약품(radiopharmaceuticals)

Ra -223, Lu -177 PSMA, Lu -177 DOTATATE, I-131 MIBG, Y-90 microsphere 등 radiopharmaceuticals에 대한 세션이 많았다는 것이 이번 학회의 특징 중 하나였다. 이런 치료들이 미래에는 방사선 치료를, 특히 전이암에서 일부 대체할 수 있을 것이라는 주장도 나왔다. Ra -223이나 Lu -177 PSMA을 전립선 암 전이 상태에서 사용하는 것에 대한 보고도 있었다. 물론, 이를 면역항암제와 결합해서 치료하는 시도도, 비록 아직 결과는 별로 나오지는 않았지만, 많이 이루어지고 있었다. Y-90 micro-sphere의 간암에서 효과도 보고되었다. 방사선 의약품은 방사선물리학이나 dosimetry 같은 접근법이 외부 방사선 치료와 매우 다르지만, 방사선생물학 부문은 비슷한 것이 많았다. 구조적으로 radi-opharmaceuticals는 Radionuclide/isotope, Chelator/linker, Ligand/vector로 구성되고, 방출하는 방사선의 종류에 따라 alpha emitter 나 beta emitter로 나뉘기도 한다. Targeted radionuclide therapy를 diagnostic image와 결합할 경우, 진단과 치료가 결합한 Theragnostics가 가능하다는 것도 이 치료의 흥미로운 부분이었다. 방사선 의약품 수는 최근 들어 계속 증가하고, 관련 제약산업은 점점 커지고 있다. 핵의학 전공자 외에도 방사선종양학 전공자도 약간의 교육을 더 받는다면 향후 점점 커질 이 분야에서 활발히 일하는 것이 충분히 가능하다는 제약산업 분야의 의견도 있었다.

2.4. 전립선 암 관련 연구

이 분야는 정밀의학과 관련된 연구가 많았는데, Mayo clinic에서는 600명이 넘는 전립선 암 환자를 whole transcriptome analysis를 시행하여 7 개 암에서 22 개의 예후를 결정짓는 gene들을 찾아내어, Decipher라고 하고 이것을 score 화하여 환자 예후를 예측하는 데 사용하였다. Prostate cancer 용 oncotype Dx도 소개되었다.

NRG Oncology/RTOG 9601 Randomized Phase III Trial의 재분석 결과도 보고되었는데, 국소 진행하거나 재발한 전립선암의 방사선 치료시 anti-androgen treatment (bicalutamide)를 추가하느냐 하지 않느냐로 실험군을 나눈 결과였다. Anti-androgen treatment를 시행한 군에서 overall sur-vival에 benefit을 보였으며, 이는 RT 전 PSA level이 1.6 ng/ml 이상으로 높은 환자군에서 두드러지게 나타났다. 방사선 치료의 시행 시기에 의해서도 치료 성적에 차이가 나타났는데, late salvage RT를 받은 군에서는 anti-androgen hormone therapy가 생존율 향상에 기여했으나, early salvage RT를 받은 군에서는 치료 후 생존율의 차이가 없었다.

2.5. 유방암 관련 연구

ATR selective inhibitor인 MM620을 radiosensitizer로 사용하여 삼중음성유방암을 전임상 단계에서 치료한 Mayo clinic의 연구가 인상 깊었다. MM620은 DNA repair를 지연 시켜 radiosensitizer로 작용할 수 있다고 한다. PARP inhibitor인 veliparib을 염증성 유방암이나 재발한 유방암에서 수술 후 방사선 치료와 함께 사용한 연구도 보고되었다.

초기 유방암에서 수술 후 ctDNA가 발견된 환자에서 재발이 흔하게 나타났다는 연구 보고도 있었다. 이런 결과를 추가적인 방사선 치료가 필요한 환자를 선택하는데 이용할 수 있을 것이라는 의견도 있었다.

또 다른 흥미로운 연구는 유방암 방사선 치료 환자의 심장에 대한 만성 부작용에 대해 다룬, CT image 상에서 관상동맥(coronary artery)의 calcification이 RT에 의해 증가하는지 본 연구였다. 10년 넘게 추적한 결과, 심장 옆에 위치한 좌측 유방암이 다른 우측 유방암보다 coronary artery의 calcification이 유의하게 증가하지 않는다는 결과를 보여주었다.

유방암에 대해서는 올해는 국내 연구진들의 발표도 많았다. 연세대학교 병원 연구진은 진단 시 internal mammary lymph node에 전이가 있었던 유방암의 방사선 치료에서 매우 좋은 수준의 종양 제어 효과가 있었음을 밝혔고, 1 cm 이상의 크기의 lymph node에는 boost RT를 시행하는 것이 좋다는 발표를 했다. 또한, 방사선 치료 시 갑상선 샘에 조사되는 선량에 의한 독성 효과에 대해 발표도 했다.

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< 학회 내부 사진(좌), 학회 부스 사진(우) >


3. 총평

길게 보면 결국 사람은 더 좋은 방법을 찾아내서 발전을 이어간다는 것을 새삼 느꼈고, 내게는 많은 즐거운 기억을 남겨준 학회였다. 그런데도, 개인적으로 약간 아쉬운 점은 예전보다 한국인 참석자들은 적어졌지만, 중국인들은 좋은 발표도 꽤 하고 참석자도 많아졌다는 걸 피부로 느꼈다는 것이다. 그들은 현시대에서 요구하는 연구 주제에 대해 파악하고 바로 행동으로 옮겨서 많은 환자군을 바탕으로 결과를 만드는 데 비해, 우리는 중요한 주제를 알지만, 그것에 집중하지 못하고 빠르게 대처하지도 못하고 있는 것이 아닌가 우려되었다. 또한, 이 학회는 구연 발표가 아니면, 초록 채택이 거의 되지 않아서, 언어장벽을 극복하는 것이 필수가 되어버린 상황이라는 것을 알게 되었다. 우리의 미래는 계속 밝기를 바라기에, 앞으로 구연 발표할 만한 좋은 연구를 하고, 자주 학회 참석해야 겠다는 생각을 했다. 내년 ASTRO 는 플로리다 마이애미에서 열린다. 내년에도 반가운 얼굴들을 다시 볼 수 있기를 기원해본다.

 

< 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락 바랍니다. >
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