면역체계와 섬유모세포(fibroblast)에 대한 짧은 가이드
면역체계와 섬유모세포(fibroblast)에 대한 짧은 가이드
이재원(서울대학교)
2019.11.19
BRIC VIEW 2019-R31
요약문
2차 면역 기관의 섬유모세포(fibroblast)인 fibroblastic reticular cell (FRC)은 면역 반응의 문지기(gate-keeper) 역할을 한다. 본 리뷰에서는 이 세포들이 어떻게 면역 반응을 조절하는지 세 가지 측면[준비(setup), 지원(support), 억제(suppress)]으로 나누어서 설명한다. 또한, 림프기관이 아닌 조직(non-lymphoid tissue)의 섬유모세포는 어떻게 면역에 영향을 주는지, FRC와 비슷한 점과 다른 점은 무엇인지에 대해 설명한다. 선천성 면역체계와 적응 면역체계의 조절 부분에서 림프 조직과 비-림프 조직의 섬유모세포의 역할에 관해 중점적으로 다룰 예정이다.
키워드: fibroblastic reticular cells, FRC, 림프기관, 섬유모세포, 면역 반응

본 자료는 A short field guide to fibroblast function in immunity. 2018, 35:48-58. 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
  1.1. 섬유모세포의 정의
2. 림프기관의 섬유모세포 : 기질 세포의 면역체계 조절
  2.1. FRC는 림프계 세포(lymphoid cell)를 위한 적합한 환경(niche)을 준비(setup)한다.
  2.2. FRC는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support) 할 수 있다.
  2.3. FRC는 면역 반응을 억제(suppress) 할 수 있다.
3. 비-림프 조직 섬유모세포의 면역 반응에 대한 역할
  3.1. 조직 섬유모세포도 림프계 세포를 위한 미세환경을 조성(setup)하는가?
  3.2. 조직 섬유모세포는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support) 할 수 있다.
  3.3. 조직 섬유모세포는 면역 반응을 억제(suppress)할 수 있다.
  3.4. 조직 섬유모세포의 Setup, Support, Suppress에 대한 적응(Adaptation)
4. 새로운 사실과 한계, 그리고 미래


1. 서론

섬유모세포(Fibroblast)는 많은 연구에서 면역체계의 메커니즘을 밝히는 데 중요한 역할을 하였다. MHC restriction을 밝히기 위해서 수행된 실험에서, 감염된 섬유모세포를 세포독성 T 세포의 공격 대상으로 활용하기도 하였고, 강력한 항-바이러스 사이토카인인, 인터페론 β는 처음에 “섬유모세포 인터페론”으로 알려졌었다. HIV/AIDS에 대한 섬유모세포의 항원을 포함한 백신이 성공적인 치료 효과를 보이기도 하였다. 섬유모세포는 면역학자들에게 면역 반응의 요소들을 연구할 때 필수적인 도구이지만, 면역 반응과 면역관용(tolerance)에 대한 기여도에 비해서 그 중요성이 낮게 평가되었다. 그러나 이 세포들이 감염과 자가 면역, 암에서 면역 반응을 ‘준비(setup)’, ‘지원(support)’ 혹은 ‘억제(suppress)’ 한다는 것이 새로운 연구들에서 밝혀지고 있다. 본 리뷰에서는 서로 다른 조직 환경에 있는 섬유모세포가 어떻게 면역 반응에 영향을 주는지에 대해서, 현재 알려진 내용과 새로 밝혀지고 있는 내용에 대해서 중점적으로 다룰 예정이다.

1.1. 섬유모세포의 정의

섬유모세포는 비-조혈성 세포(non-hematopoietic), 비-내피세포(non-endothelial), 비-실질 세포(non-parenchymal), 비-중피세포(non-mesothelial)이다. 전형적인 중간엽세포에서 유래한 세포(mesenchymal origin)이지만 중피세포, 상피세포, 내피세포-중간엽세포 전이(Endothelial-to-mesenchymal transition), 조혈성 세포 (hematopoietic)에서도 분화될 수 있다. 이런 세포는 세포외기질을 재구성하고 축적함으로써, 조직의 미세환경 구조를 형성한다. 섬유모세포는 상처 회복(wound healing)과 섬유증(fibrosis)에서 중심 역할을 한다. 조직에 있는 면역세포(tissue-resident immune cells)처럼, 섬유모세포는 다양한 모양을 보이고, 조직-특이적인 기능을 하며, 유전적으로 조직-특이적 위치에 대한 기억(positional memory)을 가지고 있다. 그러나 비-림프 조직에서의 기질세포와 면역세포의 상호작용에 대한 연구는 섬유모세포만을 선택적으로 식별하고 조작할 수 있는 기술이 아직 부족해 한계에 부딪혀 있다. 이런 어려움에도 불구하고, 혁신적인 유전학적 · 약리학적 기술에 의해 이 분야의 연구 속도는 점점 빨라지고 있다.

새로운 기술의 발전에 의해(Ccl19-Cre mouse), 최근의 연구는 면역 반응에 작용하는 림프성 섬유모세포의 명확한 역할을 보여준다. 림프 노드, 비장, 파이어 판(Peyer's patch) 같은 2차 림프 기관[Secondary lymphoid organs (SLO)]은 적응면역 반응을 시작하는 조직이다. 이 조직에 상주하는 섬유모세포는 섬유성 그물망형 세포[fibroblastic reticular cells (FRC)]라고 알려져 있다. 이 세포는 일반적으로 podoplanin (PDPN, a.k.a gp38, Aggrus), platelet derived growth factor receptor-α (PDGFRα, a.k.a CD140)를 발현하고, 내피세포 마커인 CD31 (a.k.a PECAM-1)과 조혈성 세포의 마커인 CD45는 발현하지 않는 것으로 구분(PDPN+PDGFRα+CD31- CD45-)된다. FRC는 배아발생시기에 림프 노드 원기(anlage)에서 lymphoid tissue organizer cells (LTo)에서 유래하여, lymphotoxin-β-receptor 신호에 의해 면역학적으로 성숙한다. 비-림프성 조직의 섬유모세포와 비슷하게, FRC는 수축성(highly contractile)이 있어 림프노드의 크기를 제한할 수 있다. 세포 표면 마커와 기능 그리고 상주 위치를 근거로 하여, FRC를 지금까지 5 가지 종류로 분류한다. 그러나 기술이 발전함에 따라 더 많은 종류가 밝혀질 것으로 예상한다.

2. 림프기관의 섬유모세포 : 기질 세포의 면역체계 조절

2차 면역 기관에서 면역 반응에 미치는 FRC의 영향을 크게 세 부분으로 나누어, 1) 준비 (setup) 2) 지원 (support) 3) 억제 (suppress)으로 설명하도록 하겠다 (표 1).

2.1. FRC는 림프계 세포(lymphoid cell)를 위한 적합한 환경(niche)을 준비(setup)한다.

정상 상태(steady state) 조건에서 FRC는 면역세포를 지원하고 훈련하는 환경을 조성한다. 그것에 의해 적응 면역 반응을 위한 단계를 준비한다. FRC는 케모카인 CCL19, CCL21을 생성한다. CCL19과 CCL21는 케모카인 수용체인 CCR7의 리간드(ligand)이고, CCR7은 미성숙 T 세포와 수지상세포에 발현된다. CCR7 리간드를 감지하게 되면 수지상세포는 T 세포 존(T cell zone)으로 이동하여, T세포와 상호작용을 하게 되고, 이를 통해 면역 반응이 가능하게 된다. 또한, FRC는 CXCL13과 CXCL12를 발현한다. CXCL13은 CXCR5의 리간드이다. CXCR5는 B 세포와 소낭 도움 T 세포(follicular helper T cell)에서 발현되는 케모카인 수용체이다. CXCL12는 T 세포, B 세포, 수지상세포를 끌어들이는 케모카인이다. FRC는 이런 케모카인을 발현함으로써 2차 림프기관의 T 세포와 B 세포 존(zone)을 형성하는 것을 도와주고, 항원을 제시하는 수지상세포를 적절한 위치로 불러들인다. 이 외에도, FRC는 사이토카인 IL-7와 BAFF를 생산한다. IL-7와 BAFF은 각각 미성숙 T 세포와 B 세포의 생존을 촉진한다. 또한, FRC는 변연부(marginal zone) B 세포와 ESAM+ 수지상세포를 노치 리간드(notch ligand) Delta-like 1의 발현을 통해서 유지한다. 흥미롭게도, 림프절의 FRC를 제거하면 림프절에서 호중구(neutrophil)와 단핵구(monocyte), 수지상세포가 빠르게 소실된다. FRC는 최근에 in vitro 실험에서 CCL2와 CCL8을 분비한다고 알려졌다. 그러나 FRC가 골수계열 세포(myeloid cell)의 항상성을 조절하는 케모카인의 범위는 아직 알려지지 않았다.

효율적인 면역 반응을 위해서는 항원이 수지상세포나 림프액으로부터 림프 노드로의 전달이 필요하다. 2차 림프기관의 도관 시스템(Conduits)은 크기가 작은 항원(분자량이 70~80 kDa 이하), 케모카인, 사이토카인을 포함하고 있는 림프액을 피막하동(subcapsular sinus)에서 림프 노드 실질조직으로 빠르게 이동시킨다. 이런 도관 시스템(conduits)은 FRC에서 생성된 잘 정렬된 구조의 세포외기질로 구성되어 있고, FRC로 둘러싸여 있다. CLEC-2 (PDPN의 리간드)을 발현하는 이동성 수지상세포(migratory dendritic cell)는 CLEC2-PDPN 상호작용을 통해서 CCL19과 CCL21이 없는 상태에서도 FRC 네트워크를 가로질러 이동할 수 있다. 추가적으로, 수지상세포와 B 세포는 도관을 통해 림프액으로 들어온 항원을 획득할 수 있다. 항원이 도관 시스템(conduits)을 통해서만 전달되지는 않는다는 것과 림프액을 통해 항원을 획득한 수지상세포는 빠르게 면역 반응을 유도한다는 것에 유의해야 한다.

2.2. FRC는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support)할 수 있다.

FRC는 면역 반응이 시작되면 면역 반응을 지원하거나 지속시킬 수 있다. FRC가 CCL19와 CCL 21과 같은 케모카인의 생산을 줄여서 면역 반응을 증폭시킬 수 있다. 이러한 현상은 LCMV 클론 Armstrong이나 WE의 감염 상태에서 관찰되었다. 상황에 따라 다르지만, 수지상세포와 T 세포의 상호작용 후에 발생하는 항원-특이적인 T 세포의 클론의 증식을 설명하기 위해 이러한 가설이 만들어졌다. 그러나 CCL19/21:CCR7 신호는 조직에 상주하는 수지상세포가 림프 노드로 이동하는 데 필요하므로, 어떤 상황에서는 “준비(setup)”와 “지원(support)”이라는 프레임이 희미해지기도 한다. IL -33은 FRC에 의해 2차 림프기관에서 발현되며, 바이러스에 대한 효과적인 CD8+ T세포 반응에 필요하다. 면역 반응 중에도 FRC는 여전히 IL-7 같은 항상성을 유지하는 사이토카인을 발현하여, 면역세포의 증식을 유지한다. 피부 근처에 있는 림프 노드(skin-draining LN)의 FRC는 장간막 림프 노드(mesentric LN)에 있는 것과 다르다. 예를 들면, 장간막 림프 노드의 FRC는 레티놀(retinol)을 모두 레티놀산(trans-retinoic acid)로 대사작용을 한다. 하지만 피부 림프 노드의 FRC는 이런 기능이 없다. 레티놀 탈수소효소(retinol dehydrogenase)을 발현해서 장간막 림프 노드의 FRC는 해당 지역에서, 활성화된 CD4+, CD8+ T세포의 α4β7과 CCR9의 발현을 유도하고, 림프구가 장(intestine)으로 이동하게 된다. FRC는 염증 반응 시작 후 빠르게 분열한다. 어떤 신호가 FRC를 분열하게 하는지는 아직 불분명하다. 또한 FRC의 수축성이 감소하는데, 이것은 림프 노드의 물리적 크기를 증가시키고, 림프구의 증식을 수용할 수 한다. 이런 변화는 면역세포의 면역 반응에 간접적인 영향을 준다.

2.3. FRC는 면역 반응을 억제(suppress)할 수 있다.

FRC는 면역 기능을 억제할 수 있다. 이것은 모순적인 것처럼 보이나, 2차 면역 기관의 면역 병리적(immunopathology) 상황을 예방하고 해부학적 구조를 유지하기 위해서 면역 반응을 억제할 수 있다. 실제로 FRC와 다른 섬유모세포는 다양한 병원균에 의해 감염된다. 바이러스에 의해 발생된 염증 반응은 FRC의 도관 네트워크(conduit network)를 붕괴시킨다.

FRC는 상황에 따라 활성화된 T 세포의 분열을 억제할 수 있다. 활성화된 T 세포에 의해 분비된 인터페론 감마(IFNγ)는 산화질소 합성 효소 2[nitric oxide synthase 2 (NOS2)]의 발현을 유도하고, FRC에 의해 분비된 산화질소[nitric oxide (NO)]는 T 세포의 분열을 제한한다. 또한, FRC의 NOS2는 패혈증(sepsis)을 완화하는 것으로 마우스 모델에서 나타났다. FRC는 수지상세포가 덜 활성화 되도록 조절하기도 한다. 비-Aire 경로(Aire-independent)로 제시된 자가 항원(self-antigen)이나 수지상세포의 MHC II로 제시된 자가 항원(self-antigen)에 의해 발생하는, 말초기관의 면역관용은 FRC와 관련이 있다. 활성화된 FRC에서는 PD-L1의 발현이 증가하는데, 이런 공동-억제 분자(co-inhibitory surface molecule)의 발현을 통해 감염에 의한 면역병리를 제한하는 것으로 나타났다.

장(gut)에서 FRC는 면역세포 수를 조절하는 가변저항기의 역할을 한다. 정상 상태(steady state)에서, 파이어 판(Peyer’s patches)에 있는 FRC는 IL-15의 발현을 통해 natural killer (NK)와 type 1 innate lymphoid cells (ILC1)를 지원한다. 감염이 되면, FRC는 염증성 세포와 반응하고, 염증성 세포는 FRC가 IL-15를 발현하는 것을 중지시킨다. 이것은 NK와 ILC1의 증식을 제한하고 조직의 손상을 줄인다. 장간막 림프노드의 FRC는 TGFβ를 분비함으로써 CD4+ 조절 T 세포의 유도하는 역할을 한다. HIV과 SIV에 감염되면, FRC는 콜라겐을 과도하게 분비하게 되고, 그것은 FRC와 T 세포의 접촉을 지연시킨다. 그에 따라 CD4+ T 세포는 IL-7을 만나기가 어려워지고, CD4+ T 세포 림프구 감소증(lymphopenia)이 발생한다.

종합적으로 볼 때, FRC가 T 세포, B세포, 수지상세포의 기능과 이동, 생존의 조절을 통해서 림프 조직 구조의 조직화를 통해서 적응 면역 반응에 상당한 영향력을 끼친다는 것은 확실하다. 2차 림프기관의 섬유모세포는 면역 반응을 준비(setup), 지원(support), 억제(suppress)할 수 있다. 아래 (표 1)에 정리해두었다.

 

표 1. FRC의 기능의 구분(framework) : 준비(setup), 지원(support), 억제(suppress) mLN : mesentric lymph node (장간막 림프 노드), PDPN : podoplanin (FRC 마커의 일종), PP : Peyer's- patches (파이어 판)
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3. 비-림프 조직 섬유모세포의 면역 반응에 대한 역할

FRC는 다양한 방식으로 면역 반응을 조절한다. 그러나 섬유모세포와 면역세포는 2차 림프기관을 벗어나 우리 몸 어느 조직에서나 상호 작용을 할 수 있다. 정상 상태 조건에서는 2차 림프기관과 비교해볼 때, 비-림프 조직에서 림프구는 숫자가 훨씬 적다. 골수계열 세포(myeloid cells)는 모든 조직에 살고 있고 조직에 있는 섬유모세포와 접촉하는 것 같다. 게다가 조절 T 세포, ILC, 기억 T 세포, 골수계열-유래 억제 세포[(myeloid-derived suppressor cells (MDSC)]처럼 조직에 있는 림프구는 최근에 많은 관심을 받고 있고, 섬유모세포가 그 세포들의 항상성 유지와 기능에 영향을 줄 수 있다는 많은 증거가 나타나고 있다. 급성 감염, 조직 손상 등이 섬유모세포와 면역세포의 접촉을 야기한다. 만성 감염, 자가 면역, 암은 섬유모세포와 면역 세포의 교환을 확장시킨다. 우리는 앞에서 FRC-면역세포 상호작용을 분석할 때 설정한 3가지 프레임을 조직의 섬유모세포에도 적용하여 설명하였다. 비-림프기관의 섬유모세포를 조직 섬유모세포(tissue fibroblast)라고 표기했고, 자세한 설명은 아래(표 2)에 정리해두었다.

 

표 2. 섬유모세포 명명법
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3.1. 조직 섬유모세포도 림프계 세포를 위한 미세환경을 조성(setup)하는가?

조직 섬유모세포도 면역세포가 반응하는 것을 준비할 수 있다. 그러나 그 메커니즘이 2차 림프기관의 FRC와는 다른 면이 있다. 골수(bone marrow)에서 CXCL12+PDGFRα+ [CXCL12-abundant reticular cell (CAR)] 세포는 조혈줄기세포 [hematopoietic stem cell (HSC)]를 위한 환경을 형성한다. CXCL12-DTR-eGFP mouse를 이용해 CAR 세포를 제거하였을 때, 림프구 전구체, 적혈구 전구체가 HSC로부터 생성되지 않았다. 장막(omentum)과 장간막(mesentery)에 존재하는 지방-림프 클러스터[Fat-associated lymphoid clusters (FALC)]는 B 세포와 대식세포를 포함한다. FALC에는 섬유모세포의 그물망 네트워크를 동반한다. 장간막의 FALC와 장막의 milky spots에는 섬유모세포가 CXCL13을 많이 발현하여 B1 세포가 축적되고 조직화 되는데 기여한다. 중추 신경계(CNS)에서 CCL19은 뇌척수액에서 발견된다. 그동안 면역이 면제된 곳(immune privileged site)으로 알려졌던 뇌는 림프관을 통해 림프구들이 이동하는 것으로 밝혀졌다. 2차 림프기관 외의 조직에서 섬유모세포가 어떻게 면역세포의 면역반응을 위한 준비(setup)를 하는지에 대해 아직 연구해야 할 부분이 많지만, 여기 보인 예시들은 섬유모세포와 면역세포의 상호작용과 그 중요성을 보여준다.

3.2. 조직 섬유모세포는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support)할 수 있다.

뼈에 있는 섬유모세포는 단핵구의 이동을 통해서 방어적 면역(protective immunity)을 시작하는 데 필수적이다. Pamer와 그 동료들은 NestinCre x CCL2<sup>f/f</sup> model를 통해서 뼈에 있는 CAR 세포가 LPS를 감지하면 CCL2를 생산하고 단핵구(monocyte)가 골수에서 빠져나와서 순환하게 한다는 것을 밝혔다. 섬유모세포는 염증 조건에서 IL-6의 발현을 빠르게 상향 조절할 수 있으며, 이것은 면역력을 증폭시키고, 어떤 상황에서는 자가면역성을 지속하게 역할을 한다. 이런 현상은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis)에서 굉장히 확실하게 나타나는데, 활막 섬유모세포(synovial fibroblast)에서 분비되는 IL-6는 류마티스 관절염을 발병하는 주요한 원인이다. Brenner와 그의 동료들은 섬유모세포-특이적 카드헤린 분자[fibroblast-specific cadherin molecule (cadherin -11)]가 류마티스 관절염에서 관절을 손상시키는 것을 촉진한다는 것을 밝혔다. 실제로 cadherin-11은 IL-6 같은 염증성 사이토카인을 유도할 뿐만 아니라 골수계열 세포를 불러 모으기도 한다. cadherin-11이 제거된 마우스는 자가면역 질환이 발생하지 않는다. 염증성 장 질환(inflammatory bowel disorder)의 경우를 살펴보면, 조혈성세포에서 생산되는, IL-6 계열의 oncostatin M (OSM)은 OSM receptor (OSMR)을 발현하는 PDPN+ 섬유모세포에 작용한다. OSM-OSMR 신호 작용은 결장에 있는 섬유모세포(colonic fibroblast)가 골수계열 세포와 림프구를 불러 모으는 케모카인(CCL2, CXCL1, CXCL2, CXCL9)의 생산하도록 유도한다. 종합해 볼 때, 이런 연구들은 조직의 섬유모세포는 염증에 영향을 미치고, 어떤 경우에는 질병을 발생시킬 수도 있다는 것을 의미한다.

폐에 있는 섬유모세포는 TGFβ와 인테그린 αvβ8이 관련된 메커니즘을 통해 생산된 IL-1β에 반응하여 CCL20의 발현을 향상시킬 수 있다. Nishimura와 그의 동료들은 Col1a2creERT2 x αvβ8<sup>f/f</sup> genetic model을 사용하여, 인테그린과 관련된 염증 신호가 수지상세포를 기도의 림프 노드로 끌어들이는 것을 보여주었다. 장에서 PDPN+ 섬유모세포는 고유판(lamina propria)에 위치하여, 수지상세포가 레티놀을 대사하고 T 세포를 불러들이는 물질을 발현하도록 촉진한다.

FRC와 관련된 요소(CCL19, CCL21, IL -7)는 전형적으로 조직에 있는 섬유모세포에서는 발현하지 않는다. 하지만, 3차 림프 기관(tertiary lymphoid structure) 또는, 감염이나 조직의 손상에 의한 염증 반응이 일어난 장이나 피부, 뇌에서는 FRC-관련 요소가 관찰된다. Ludewig과 동료들은 MHV에 감염되면 뇌혈관의 ER-TR7+PDPN+ 세포에서 CCL19, CCL21의 발현을 촉진한다는 것을 밝혔다. 이처럼 FRC와 유사한 세포를 중추신경계(CNS)에서 제거하면 항바이러스성 T 세포의 이동이 줄어들고, 바이러스 역가(virus titer)가 높아진다. CNS에 있는 섬유모세포는 FRC와 유사한 표현형과 기능을 가지고, 바이러스를 퇴치할 T 세포를 불러올 수 있다.

3.3. 조직 섬유모세포는 면역 반응을 억제(suppress)할 수 있다.

조직 섬유모세포는 특정 상황에서 면역 억제 메커니즘을 이용한다. 그러나 항상 염증 반응이 있어야 하는 것은 아니다. 예를 들면, 여러 조직에서 섬유모세포는 정상 상태(steady state)에서도 조절 T 세포와 ILC 세포를 육성하여 조직 항상성을 유지하기 위해 IL-33를 발현한다. 더욱이, 조직의 섬유모세포는 적절한 T세포의 증식에 필요한 대사물인 트립토판을 제거하는 IDO1을 발현하는 것으로 보인다. Kiyono와 그의 동료들은 피부의 섬유모세포(장, 폐에서는 아님)는 외부 ATP에 대한 비만세포(mast cell)의 염증 반응을 약화시킨다는 것을 밝혔다. 전사체 분석을 통해 피부 섬유모세포에서 사이토크롬 P450 계열인 Cyp26b1이 높게 발현한다는 것을 알게 되었고, 이것이 비만세포의 염증 반응을 약화시킨다는 것을 알게 되었다. 피부 섬유모세포에 의해 발현된 Cyp26b1은 레티놀산의 이용을 조절하여, 레티놀산에 의해 유도되는 ATP 수용체인 P2X7가 비만세포에서 발현되는 것을 제한하였다. 기생충 Leishmania donovani에 감염된 간의 섬유모세포는 PI3K 경로를 통해 조절 T 세포(Treg)를 생성시킨다. PI3K의 발현을 제거한 마우스에서는 기생충에 감염된 후에도 간 섬유모세포의 증식과 조절 T 세포(Treg)가 줄어들었고, 증식한 기생충의 수도 줄었다. 이것은 간의 섬유모세포가 기생충의 지속적 감염에 직접적인 역할을 함을 알 수 있다. 염증 상황과 비-염증 상황에서 장, 간, 폐의 섬유모세포가 면역 억제 세포[MDSC, 조절 T 세포 (Treg)]를 생성시킬 수 있다는 것이 여러 연구에서 밝혀졌다. 종합해 볼 때, 조직 섬유모세포의 면역억제 능력은 만성 염증 질환에 기여하고 병원체가 잠복기 동안 면역체계에 들키지 않을 수 있는 것과 관계있는 것으로 보인다.

3.4. 조직 섬유모세포의 Setup, Support, Suppress에 대한 적응(Adaptation)

비-림프기관 FRC의 준비, 지원, 억제 대한 적응에 의해서, 3차 림프기관(TLS)가 생성되거나 암-관련 섬유모세포[cancer associated fibroblasts (CAF)]가 생성될 수도 있다. TLS는 2차 림프기관처럼 조직화된 림프구 덩어리(cluster)이고, FRC-유사 세포를 포함한다. 실제로 3차 림프기관의 FRC-유사 세포는 CCL21, IL-7를 발현하고 도관(conduits)을 형성한다. 이런 세포들이 2차 림프기관 FRC처럼 면역 억제 기능을 하는지는 잘 알려져 있지 않다. TLS가 생성되는 것이 질병의 예후에 긍정적인 영향을 미치지는 아직 명확하지 않다. 질병에 따라 다른 것으로 알려져 있다. TLS의 섬유모세포는 선천적 염증성 매개자(사이토카인)를 분비하지 않아서 TLS에는 단핵구나 호중구(neutophil), 대식세포가 존재하지 않는다. 이것은 오랜 시간 지속된 염증에 의해서 조직 섬유모세포가 림프기관의 FRC처럼 기능하도록 변형되거나, FRC (혹은 전구체)가 말초 염증 장소로 이동할 수 있다는 것을 암시한다. 두 경우 모두 TLS의 형성은 조직 섬유모세포에서 FRC의 준비(setup)과 지원(supports) 기능을 하도록 적응(adaptation)되었음을 의미한다.

암-관련 섬유모세포(CAFs)는 많은 사례에서 발암성(pro-tumorogenic)과 관련 있다고 알려졌다. 실제로, CAF에 의해 분비된 세포외기질(ECM)은 CD8+ T 세포가 종양 세포에 직접 작용하는 것을 방해할 수 있고, CD8+ T 세포의 증식을 방해하는 것으로 알려졌다. 여러 증거에서 CAF는 조직 섬유모세포에서 유래했음을 보여준다. 그러므로 조직 섬유모세포가 종양의 미세환경에 의해 염증 억제 프로그램을 선택하도록 유도된 것으로 추측한다. 흥미롭게도, 종양에 있는 섬유모세포가 지원(support) 기능을 하도록 재구성된다는 연구도 있다.

 

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그림 1. 림프기관과 비-림프기관 섬유모세포의 기능 구분 및 비교

 

4. 새로운 사실과 한계, 그리고 미래

섬유모세포 분야는 빠르게 발전하고 있다. 어떻게 이 세포들이 면역 반응에 기여하는지 새로운 방법에 의해 밝혀지고 있다. 세포주를 이식한 실험, 유전자 조작 마우스를 이용한 실험을 통해 FRC의 이해도가 높아졌다. 특히, Ccl19Cre와 Cxcl13Cre 유전자 조작 마우스 같은 도구는 어떻게 FRC가 면역 반응에 기여하는지 명확하게 밝히는 데 중요한 역할을 하였다. 이런 실험의 결과들을 종합해서, 본 리뷰에서는 준비(setup), 지원(support), 억제(suppress) 프레임을 제안하였다. 이것은 확정적인 것은 아니고, FRC에 대한 이해도를 넓히는 데 도움이 되기를 희망한다.

많은 연구에서 섬유모세포는 조직-특이적인 특징을 갖는다는 것을 보여준다. 조직 섬유모세포가 FRC와는 질적으로 다르고, 선천적 면역세포를 조절하는 경향을 보이지만, 조직 섬유모세포가 준비, 지원, 억제 프레임에 관여한다는 것을 보여주는 충분한 근거가 있다. 그러나 어떻게 조직 섬유모세포를 인지하는지에 대한 많은 부분이 생체 밖에서(in vitro) 시행된 연구이기 때문에 생체 내의 상황을 반영하는지 의문이 든다. 실제로 FRC를 체외에서 배양하면 Ccl19, Ccl21 유전자의 발현 기능을 빠르게 잃어버린다.

유전자 넉아웃(gene knockout) 마우스, 섬유모세포를 선별적으로 제거하는 기술 등을 이용하여 조직 섬유모세포의 기능을 설명하였다. 이런 연구들은 조직 섬유모세포가 면역 반응을 조절하는 증거를 보여주었다. 그러나 조직 섬유모세포의 기능을 좀 더 정확하게 밝히기 위해서는 조직-특이적인 섬유모세포를 대상으로 하는 도구를 사용하여야 한다. 실제로, 대식세포 분야에서는 조직-특이적인 대식세포 유전자 발현 기술을 통해 상당한 진전이 있었다. 섬유모세포 분야도 전사체(transcriptome) · 후성유전학적(epigenetic) 라이브러리의 확장을 통해서 비슷하게 성장할 것이다. 단일 세포 시퀀싱(single cell sequencing) 기술은 섬유모세포를 식별하기 위해 사용된 세포표면 마커가 조직 섬유모세포를 제대로 구별하고 있는지에 대한 정보를 찾는 데 도움을 줄 것이다. 앞으로 기술의 발전은 FRC와 조직 섬유모세포에 관련된 여러 질문을 해결하는 데 도움이 될 것이다. 정상 상태와 염증 상태에서 섬유모세포가 어느 정도로 이질적(heterogeneous)으로 혼합되어 있는가? 현재는 적어도 다섯 종류의 FRC가 림프 노드에 있음이 밝혀진 상태다. 모든 섬유모세포가 면역세포가 기능을 할 수 있게 준비(setup)하거나, 그 기능을 지원(support), 또는 억제(surppress) 할 수 있는가? 아니면, 이런 기능은 특정 FRC에만 한정되는가? 면역세포 조절 유전자를 FRC에서 발현시킬 수 있는 특정 전구체에 의해 FRC는 분화하는가? 아니면, 2차 림프기관의 환경이 외부적인 신호를 주어서 이런 유전자를 발현시키는 것인가? 더 나아가, 조직 섬유모세포는 FRC가 하는 방식으로 림프구를 조절할 수 있는 능력을 획득할 수 있는가?

면역학자들은 이제 섬유모세포가 어떻게 면역 반응에 참여하는지에 대해서 제대로 인식하기 시작했다. 이것은 섬유모세포를 대상으로 한 치료를 받기 시작한 환자들에게 좋은 징조가 된다. 현재 섬유모세포를 대상으로 하는 치료법은 류마티스 관절염, 크론병, 패혈증에서 사용되고 있다. 최근에는 항암 면역치료의 효율을 향상하기 위해서 종양 미세환경에 있는 섬유모세포에 대한 연구가 한창이다. 여러 기능을 가진 섬유모세포들이 면역 반응에 어떻게 관여하는지에 대하여 기초 및 응용 연구가 여전히 필요하고, 그 미래는 밝을 것이다.

 

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