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J. Clin. Invest., Published December 3, 2019 | https://doi.org/10.1172/JCI130513
Norepinephrine metabolite DOPEGAL activates AEP and pathological Tau aggregation in locus coeruleus

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

굳이 통계자료와 숫자들의 보고서를 인용하지 않아도 고령화 사회의 진입으로 인한 퇴행성 뇌질환 특히 치매로 인한 사회적 경제적 부담이 점점 더 커지고 있다는 사실을 잘 아시리라 생각합니다. 이 문제가 얼마나 심각하고 현재의 연구들과 연구 지원들이 결코 충분하지 않다는 사실을 많은 분들께서 인지 하셔서 우리나라도 이 분야의 연구의 중요성에 대해 더 폭 넓은 사회적인 공감대가 형성이 되고 더 많은 연구 지원이 이뤄지기를 바랍니다. 이번에 출판한 논문은 이 전에 출판된 EMBO J. 2018, 37(12) 의 후속 연구 인데 이 전의 논문이 한빛사에 소개되지 못해서 이 논문도 같이 소개할 마음으로 인터뷰에 응하게 되었습니다. 아시다시피 대부분의 퇴행성 뇌 질환은 발병 기전에 있어서 많은 부분 특정 단백질의 변성과 응집에 기인하고 있습니다. EMBO J. 의 연구는 Parkinson's disease (PD) 의 대표적인 병리학적 표지인 Lewy body 의 원인 단백질인 alpha-synuclein 이 뇌 안의 거의 모든 부분에 발현이 됨에도 불구하고 왜 뇌흑질, Substantia nigra (SN), 의 dopaminergic cell 에만 특이적으로 독성을 보이는지에 대한 의문에서 출발하였습니다. 이 연구는 Dopamine 이나 MPTP 의 특이적인 독성의 원인인 dopamine transporter 가 아닌 dopamine metabolites 에 집중을 하여 진행되었습니다. Dopamine metabolites 중에 dopamine 분해효소인 MAO-B (monoamine oxidase-B) 에 의해 생성되는 DOPAL (3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde) 이란 물질이 세포내 독성을 보이고 PD 환자의 SN 에서 MAO-B 의 활성이 증가 된다는 사실이 보고 되었습니다. 결론적으로 이 연구를 통해 SN 의 dopaminergic cell 에서 MAO-B 로 인해 생성된 DOPAL 이 alpha-synuclein 의 단백질 응집을 일으키고 SN 의 neurodegeneration 과 PD 발병의 원인이 될 수 있다는 사실을 보고 하였습니다.

PD 와 AD (Alzheimer's disease) 는 병리학적 기전과 특징에 있어서 많은 부분 공통점을 가지고 있습니다. PD 는 alpha-synuclein 에 의해 Lewy body 가 형성이 되고 AD 는 tau 와 beta-amyloid 에 의해 neurofibrillary tangle 과 amyloid plaques 가 생성이 되지만, 이 응집 단백질들은 많은 부분에서 서로 중복되어 나타나기도 합니다. PD 의 SN 에서 MAO-B 와 DOPAL 이 문제가 된다는 것을 보인 이전의 연구와 같이 AD 에서도 이 와 대비되는 비슷한 환경이 존재한다는 사실을 확인하고 PD 에서와 같은 유사한 기전에 의해서 AD 가 발병이 될 수 있다는 가설 하에 본 연구를 시작하였습니다. 오른편 그림의 모식도에서 보여지듯이 본 논문에서는 LC 신경세포의 주요 신경전달 물질인 norepinephrine 이 MAO-A 에 의해서 DOPEGAL (3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde) 로 분해가 되고 DOPEGAL 이 tau 의 응집을 유도해서 결국에는 LC neurodegeneration 과 기억 손상을 유발한다는 사실을 밝혔습니다.

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Figures. Locus coeruleus 의 여려 projection 과 다양한 psychiatric disorder 들과의 연관성 (왼편).
PD 와 AD 의 선택적 독성을 monoamine metabolites 를 이용해 설명하는 발병 기전 모식도 (오른편).

Locus coeruleus (LC) 는 SN 과 마찬가지로 neuromelanin 에 의해 색소를 가지고 있으나 SN 의 dopaminergic cell 과는 달리 주로 noradrenergic 신경세포가 분포 되어 있습니다. 왼쪽 그림에서 보듯이 LC 내의 noradrenergic 신경 세포 들은 중뇌, 소뇌, 시상하부, 편도체, 해마, 대뇌 피질 등 뇌의 다양한 지역으로 연결이 되어 있어 stress, 우울증, 수면, 공포 등 다양한 정신과적인 반응에 관련이 되어 있습니다. 최근에 AD 초기 발병에 있어서 LC 의 관련성과 중요성이 부각되고 있습니다. 퇴행성 뇌질환의 주요 병원성 단백질들의 발병 단계를 stage 별로 나눈 신경병리학자 Braak 은 AD 환자들의 면역조직학적 연구를 통해 stage I 단계의 entorhinal cortex 이전에 LC 지역에서 처음으로 병리적인 tau 단백질이 먼저 발견된다는 사실을 2011년 논문에 발표하였습니다. 또한 치매의 기억 손상 증상이 나타나기 전인 전임상 단계에서 tau 의 발생과 더불어 LC 지역과 관련된 식욕부진, 불안장애, 우울증, 수면장애 와 같은 정신과적인 증상들이 나타난다고 보고 되었습니다. 하지만 이와 관련된 LC neurodegeneration 의 원인과 기전에 대해서는 알려진 바가 없습니다. 본 연구는 LC 지역에서 어떻게 병리학적인 tau 가 생겨나고 neurodegeneration 이 일어나는지에 대한 발병 기전을 제시하였습니다.

지금까지 FDA 에 승인된 AD 약물은 cholinesterase inhibitors (donepezil 외 2종) 와 NMDA antagonist (memantine), 4가지 입니다. 이 들은 synapse 의 기능을 항진 시켜 일시적으로 증상을 완화 시키는 것이지 치료제의 개념은 아닙니다. 그마저도 주로 사용되는 donepezil 은 많은 side effects 를 보이고 있습니다. 신경이 이미 손상이 된 후에는 재생이 될 수 없다는 사실을 고려하면 치매 증상이 나타난 이 후에는 치료할 수 있는 길이 사실상 없으므로 전임상 단계에서 초기 진단과 치료에 초점을 맞추어 약물 개발과 연구가 이뤄져야 한다고 생각합니다. 그런 면에서 AD의 초기 단계에서 병원성 tau 에 의한 기전을 밝힌 본 연구의 의의가 있다고 하겠습니다. 또한 본 연구는 AD 의 초기 단계에서 LC 의 noradrenergic cell 의 neurodegeneration 을 막기 위해 MAO-A inhibitor 나 norepinephrine reuptake inhibitor 등의 약물이 사용되어질 수 있다는 가능성을 제시하고 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

에모리 의대와 CDC (Center for Disease Control and Prevention) 그리고 Georgia Tech 과 연계된 연구 인프라는 이미 여러 번 다른 연구자들 께서 잘 설명해 주셔서 더할 필요가 없어 보입니다. 특히 에모리 병원을 통해 실험에 필요한 AD 혹은 PD 환자의 postmortem 샘플을 제공 받을 수 있고 언제든지 필수적인 최신의 공동 기자재를 사용할 수 있는 환경은 생명과학을 다루는 연구자에게는 더할 나위 없는 장점입니다. 또한 다양한 분야의 훌륭한 연구자들과의 자유로운 디스커션과 공동연구의 기회가 항상 열려 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

"Everything is theoretically impossible, until it is done." 어느 작가의 말처럼 저희가 하는 일이 알려지지 않은 혹은 가능성이 없어 보이는 현상에 대해 자신의 가설을 세우고 실험으로 증명하는 일의 연속입니다. 항상 이게 될까 라는 의구심에 출발하지만 여러 가설 중에 하나라도 맞았을 때 저 뿐만 아니라 모든 연구자들이 보람 혹은 보상을 느끼지 않을까 생각합니다. 나름 치열하게 살다 보니 학생 때 가졌던 과학에 대한 거창한 목표의식과 사명감 등이 희미해진 것 같습니다. 하지만 내 연구가 인간의 생명과학 연구를 위한 주춧돌 중 하나가 되리라는 생각으로 책임감을 잃지 않고 연구하려고 노력하고 있습니다. 

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

여전히 살얼음 판을 걷는 심정으로 일하고 있는 제가 후배들에게 조언 할만한 입장인지는 잘 모르겠습니다. 하지만 저보다 앞서 가시는 선배 연구자분들과의 대화를 통해 그 분들도 여전히 본인의 연구와 연구비 수주를 위해 힘든 걸음을 걷고 계시는 것을 느낍니다. 어쩌면 이러한 고된 길의 연속은 이 분야로 들어온 연구자들의 숙명인 것 같습니다. 어차피 여기에 오시는 연구자 분들은 대부분 이미 과학자로의 삶을 확고히 하신 분들이라 생각합니다. 그렇다면 남과 비교하지 않고 자신의 일을 묵묵히 해 나갈 수 있는 정신력을 키우는게 큰 도움이 될 것 같습니다. 그리고 학생 신분이시라면 진로 설계를 항상 미리 계획하시고 실행에 옮기시기를 바랍니다. 유학을 나온 다거나 박사를 마치고 포닥과 교수로 이어지는 아카데믹 잡으로, 혹은 박사 후에 회사로 취업, 어느 쪽 진로이든 분명 타이밍을 맞춰야 하는 지름길은 있습니다. 연구에 있어서는 좋은 아이디어를 조금 더 빠른 시간 내에 결과로 내는 것이 관건인 것 같습니다. 이를 위해서 열심히 일한다는 전제하에 Work hard, read harder, even think harder! 라는 모든 분이 잘 아실 만한 이 기본적인 문구를 말씀드리고 싶습니다. 제 개인적으로도 다른 연구자의 논문을 통해 아이디어도 얻을 뿐 아니라 실험의 오차나 실수를 줄이기 위해 충분히 관련 논문을 찾아보고 가장 잘 맞는 실험 계획을 세우려고 노력했던 것이 도움이 됬던 것 같습니다. 한가지 더 첨언하자면 점점 더 글쓰기의 중요성을 절감하고 있습니다. 자신의 연구를 잘 보고 하기 위해 그리고 자신의 연구를 홍보하기 위해 연구자에게 글쓰기의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않은 것 같습니다. 이를 위해서 과학자의 글쓰기에도 똑 같이 적용이 되는 多讀 多作 多商量 을 염두에 두시면 도움이 되지 않을까 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

Beta-amyloid hypothesis 를 이용한 AD 치료제 개발은 올해 3월 Biogen 에서 개발한 aducanumab 의 최종 실패로 이를 이용한 치료제 개발은 방향 전환을 해야할 것으로 보입니다. 하지만 올해 10월에 더 큰 실험군을 사용해 일부분 효과가 있다고 다시 발표하고 내년에 FDA 승인을 신청한다고 하니 결과를 지켜봐야 할 것 같습니다. 하지만 최근의 Nature Medicine paper 에서 보듯이 PSEN1 mutation 을 가지고 있는 여성의 케이스에서 amyloid plaques 의 증가에도 불구하고 tau 응집체가 생성이 되지 않은 경우 70 세까지 임상적인 치매 소견을 보이지 않는 것을 확인할 수 있었습니다. 이는 뇌 신경세포 손상과 기억 손상에 있어서 tau 가 결정적인 역할을 한다는 사실을 보여주고 있습니다. 따라서 tau 를 타겟으로 하는 연구를 계속해서 진행하고자 합니다. 세부적으로는 DOPEGAL 이 schiff-base covalent modification 으로 작용하는 tau 의 binding site 를 LC-MS 를 통해 확인하였고 이 binding site 의 mutation 을 만들어 직접적인 DOPEGAL-tau 상호작용의 효과와 AD 발병에 미치는 영향에 대해 추가적인 실험을 진행 중입니다. 또한 APOE4 가 초기 치매 발병단계에서도 LC 지역에서의 병원성 tau 의 생성과 관련이 되 있다는 사실을 확인하였고 이와 관련된 발병 기전에 관한 연구도 계속해서 진행하고자 합니다. 장기적으로는 이와 같은 전임상 단계에서 여러가지 발병 기전의 연구를 통해 증상이 나타나기 이전에 초기 발견을 할 수 있는 Biomarker 의 개발과 AD 를 유발하는 risk factors 에 관련된 연구를 하고자 합니다. 특히 PM2.5 의 미세입자나 nano particles, 그리고 metal ions 과 같은 대기오염물질과 AD 발병의 상호 연관성에 대한 연구에 관심이 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

양가 부모님들께 그리고 힘들게 버텨주고 있는 아내에게 죄송하고 감사하다는 말을 전하고 싶습니다. 다른 욕심들은 대부분 내려 놓고 살고 있지만 그래도 커가고 있는 아이들을 보면서 부끄럽지 않은 아빠가 되려고 힘내고 있습니다. 모든 다른 연구자 분들도 각자 어려운 환경 가운데서도 힘내시고 좋은 연구 하셔서 뜻 하시는 바를 이루시기를 기원합니다.

Category : Cell_Biology, Neuroscience
등록일 2019.12.11
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