허진범 (Jinbeom Heo) 울산대학교 의과대학, 서울아산병원
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EMBO Mol. Med., 11 November 2019, e10880 | https://doi.org/10.15252/emmm.201910880
Phosphorylation of TFCP2L1 by CDK1 is required for stem cell pluripotency and bladder carcinogenesis

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

방광암(Bladder cancer)은 선진국 남성에서는 4번째로 흔히 발생하는 악성종양으로 서구화된 식습관과 환경 오염 및 사회 고령화로 국내에서도 그 발생빈도가 꾸준히 증가하고 있습니다. 방광암은 치료 후 재발이 잦아서 평생동안 주기적 추적관찰과 함께 반복적 치료를 하게 됩니다. 따라서 모든 암 중 환자 1인이 일생 동안 쓰는 치료 비용이 가장 높은 것으로 보고되었으며, 유럽 연합의 전체 암 치료 비용의 5% 이상을 차지할 만큼 사회적 의료 비용이 높은 질환이며, 그 비용 또한 지속적으로 증가하고 있습니다. 초기 진단 시 대부분(75%)의 환자들은 표재성 방광암으로 진단되는데, 이는 재발이 잦고, 0.8%~45% 확률로 높은 병기의 방광암으로 진행할 수 있고, 31%~78%의 환자에서 5년 내 재발합니다. 전이를 동반한 진행성 방광암의 경우 예후가 매우 불량하여 생존율이 5%에 불과합니다. 본 연구에서는 이러한 방광암의 높은 재발률의 주요 원인이라고 제시되었던 방광암 세포의 줄기세포성(stemness feature)을 설명할 수 있는 새로운 병리 기전을 규명하였습니다.

줄기세포 인자인 OCT4를 발현하는 배아줄기세포와 성체줄기세포의 전사체 분석을 통하여, 두 세포의 줄기세포성 조절에 TFCP2L1 전사 인자가 중요한 기능을 담당하며, 세포 주기 단백질인 CDK1은 TFCP2L1 단백질을 직접 인산화하여 줄기세포성과 세포 주기 관련 유전자 발현을 강화하고 세포 분화 유전자들의 발현을 억제하는 것을 확인하였습니다. 방광암 환자 400명의 방광암 조직에 면역조직화학염색을 통하여 CDK1과 TFCP2L1의 과발현 및 TFCP2L1 단백질 인산화가 다양한 임상병리학적 예후인자와 관련성을 분석하였을 때, 방광암의 악성도 (tumor grade), 근육 침윤성 (muscle invasion), 림프절 전이 (lymph node metastasis), 타 장기 전이 (distal metastasis)와 환자 사망률 (cancer specific survival)이 증가하였으며, 특히 이들의 발현은 독립적인 불량한 예후 인자임을 확인하였습니다. 방광암에서 CDK1-TFCP2L1의 중요성은 The Cancer Genome Atlas (TCGA, NIH) 데이터베이스에 등록된 외국 연구기관의 환자군에서도 동일함을 확인하였으며, 배아줄기세포와 방광암 세포의 세포 배양 모델과 방광암 동물 모델을 통하여 이에 대한 상세한 분자학적 기전들을 규명하였습니다. 따라서 본 연구는 배아줄기세포의 전분화능 (pluripotency)에 관여하는 전사 인자 조절 프로그램들이 성체 조직 세포에서 이상이 생길 경우 암과 같은 질환들을 초래할 수 있다는 새로운 개념을 제시하였으며, 이에 대한 임상적 중요성을 방광암 연구를 통하여 입증하였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

본 연구실은 울산대학교 의과대학 의생명과학교실 (서울특별시 송파구 서울아산병원 아산생명과학연구원 위치)에서 2011년 9월부터 줄기세포 성상 이해를 통한 줄기세포 제어 기술과 이를 활용한 고기능성 줄기세포 치료제 개발 연구를 진행하고 있습니다. 줄기세포의 성상을 정확하게 이해하기 위하여, 줄기세포 발현체 (transcriptome)와 DNA 메틸화 (DNA methylation)와 히스톤 단백질의 변형을 통한 후성유전체 (epigenome) 분석을 통하여 줄기세포성 (stemness)을 조절하는 새로운 후성유전인자 (epigenetic factor)와 전사 인자 (transcription factor)들을 발굴하는 연구를 중점적으로 진행하고 있습니다. 발굴한 핵심 유전자들의 조절법을 활용하여 줄기세포 기능 고도화 기술들을 개발하고 있으며, 이렇게 개발된 줄기세포들은 다양한 배뇨 장애 질환 (과민성 방광, 저활동성 방광, 간질성 방광염)과 난치성 질환 (천식, 이식편대숙주질환)의 신규 치료 기술로 활용하고 있고, 특히 줄기세포 치료 기술의 유효적 치료 기전 (mode of action, MOA)를 분석하기 위하여, 단일세포 발현체 분석 (single cell transcriptome analysis)과 고해상도 생체 영상 기술 (intravital imaging) 연구를 진행 중 입니다. 이를 통하여, 본 연구실은 줄기세포 성상 이해를 위한 기초 연구에서부터 줄기세포 기능성 강화와 기전 분석 등의 중개 연구를 수행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

많은 분들의 도움으로 세상의 빛을 보게 된 이 논문은 제게도 아주 특별한 애정이 있는 결과물입니다. 지도 교수님이신 신동명 교수님의 울산대학교 부임과 함께 첫 번째 제자로서 제 석사생활이 시작되었고, 처음 맡은 프로젝트가 이 주제였습니다. 아무것도 모르는 햇병아리를 데리고 교수님께서 차근차근 알려주시며 연구를 함께 진행하면서 연구결과도 저도 함께 성장한 추억이 담긴 논문입니다. 또한 TFCP2L1이라는 유전자는 프로젝트가 시작될 7년 전에는 참고문헌이 겨우 3편 있을 만큼 잘 알려지지 않은 유전자였는데 2-3년 후에 유명한 연구팀에서 저희보다 먼저 논문을 발표하는 바람에 연구의 쓴 맛을 호되게 경험한 논문이기도 합니다. 꼬맹이 석사부터 어엿한 박사 후 연구원으로 일하고 있는 지금까지 저와 함께한 프로젝트이니 유달리 애착이 가는 프로젝트가 아닐 수 없고, 힘들었던 그만큼 보람차고 자부심이 느껴지는 논문입니다. 유난히도 어려움을 많이 겪은 논문이었지만 처음부터 술술 잘 풀려서 금세 논문을 낼 수 있었다면 제가 이만큼 성장하지 못할 수도 있었다는 생각에 인터뷰를 하고 있는 오늘만큼은 그간의 고생이 감사할 따름입니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

세상에 쉬운 직업이 어디 있고, 공부만큼 쉬운 것이 어디 있냐고들 말씀하시지만 연구 역시 결코 쉬운 직업이 아닙니다. 하지만, 힘들게 얻는 결과만큼 보람이 있습니다. 세계 최초로 하는 발견들, 인체의 신비를 풀어가는 즐거움, 인류의 건강한 삶에 작게나마 이바지하고 있다는 자부심은 연구를 통해서만 비로소 얻을 수 있는 것이 아닌가 생각합니다.  물질만능의 사상이 번져가는 요즘 시대에 순수한 학문적 열의로 인생을 보낼 수 있다는 것 역시 연구 분야의 빼놓을 수 없는 매력이 아닐까 생각합니다. 다만, 매력이 있는 직업을 얻기 위해서 그만큼 인고의 세월을 바쳐야 한다는 것은 자명한 일입니다. 시련이 와도 미래의 멋진 나를 꿈꾸며 목표를 향해 묵묵히 걸어 나갈 수 있기를 응원합니다. 

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

박사학위를 받은 지금은 학생은 아니라 하더라도, 저 역시 아직은 과정 중에 있는 사람으로서 연구에 매진하며 좀 더 시간을 보낼 계획입니다. 오래 공들여온 논문을 발표하고 나니 마치 인생의 큰 획을 하나 그은 것 마냥 잠시 조였던 끈을 느슨하게 풀고 싶은 유혹도 있었습니다만 이제 한 계단 올랐을 뿐임을 잊지 않고 더 열심히 연구 해야겠노라 다짐을 해봅니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

제가 여기까지 올 수 있었던 많은 분들께 감사인사를 드리고 싶습니다. 우선 아무것도 몰랐던 제가 연구의 매력을 알 수 있게 해 주신 신동명 교수님께 진심으로 감사의 말씀 올리고 싶습니다. 또한 이 논문에 함께 해 주신, 서울아산병원 조영미 교수님, 강릉아산병원 노병주 교수님, 울산대학교 이승운 박사과정 학생에게 이 자리를 빌어 감사의 말씀을 드립니다. 오랜 시간동안 아낌없이 수고해 주신 덕분에 오늘이 온 것 같습니다. 논문이 출판되기까지 여러 면에서 조언과 관심을 아끼지 않으셨던 울산대학교 손재경 교수님, 서울아산병원 김경곤 교수님, 그리고 저희 연구실의 동료들 모두 진심으로 감사인사 드립니다.   또한 제가 걸어가는 길을 묵묵하게 믿음과 신뢰로 응원해 주셨던 부모님께도 감사드립니다. 마지막으로, 저의 모든 걸음에 따스한 사랑으로 함께 하고 있는 아내에게도 고맙고 사랑한다는 마음 전하고 싶습니다. 다시 한번 도움 주신 모든 분들께 머리 숙여 감사드립니다.

Category : Cancer Biology/Oncology, Medicine
등록일 2019.11.28
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