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Proc. Natl. Acad. Sci. USA, January 19, 2021, 118 (3): e2011250118 | https://doi.org/10.1073/pnas.2011250118
Prediction of Alzheimer’s disease-specific phospholipase c gamma-1 SNV by deep learning-based approach for high-throughput screening

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

알츠하이머병 같은 신경퇴행성 질환은, 다양한 변이들과 맞물려 일어나는 abnormal splicing에 의하여 진행될 수 있다고 알려져 있습니다. 또한, 현재 질병과 관련된 변이를 빠르고 정확하게 예측하기 위하여 딥러닝(Deep-learning) 접근법이 큰 각광을 받고 있습니다. 그러나, 질병과 연관이 없는 변이들 또한 예측이 되기 때문에, 딥러닝 분석으로 변이가 예측이 되었다고 해서 당장에 임상진단으로 넘어가는 것은 아직까지는 시기상조입니다. 따라서, 임상적으로 유의미한 진단을 내리기 위해서는 변이에 대한 연관성을 분자세포생물학적 방법으로 검증하는 것이 매우 중요합니다.

이번에 저희가 발표한 연구는, GWAS(Genome-Wide Association Studies)통하여 알츠하이머병 특이적으로 나타나는 PLCγ1 유전자의 SNV(Single Nucleotide Variation)와 이에 따른 abnormal splicing 패턴을 새롭게 발굴하였고, 이 SNV가 인간 지노믹 시퀀스(pre-mRNA transcript)로부터 학습된 딥러닝(Splice AI) 알고리즘으로 예측한 변이들과 정확히 일치하는 결과를 확인한 논문입니다.

작년 봄, 논문의 교신저자이신 주재열 박사님과 알츠하이머에서 PLCγ1 유전자의 기능에 대한 다양한 가설을 세우고, total RNA-seq 분석결과를 면밀히 살펴봤습니다. 그리고 PLCγ1 유전자의 DNA에서 알츠하이머 특이적으로 27번째 Exon에서 예기치 않은 insertion이 일어난다는 사실을 확인하였습니다. 이 후 바로 단백질의 발현양을 비교했지만, 슬픈 예감은 틀리지 않듯, 단백질의 양은 크게 변화가 없었습니다.

그러나, 질환은 단백질의 변화에 의해서만 특이적으로 나타나는 것이 아니라 유전자 서열의 변화에 의해서도 영향을 받을 수 있다는 연구결과들에 아이디어를 얻어서 PLCγ1 유전자에서 발생하는 SNV에 의한 abnormal RNA splicing에 대해 연구 방향을 전환하였습니다.

이번 연구를 진행하면서 고통(?)은 생각하게 만들고, 생각은 현명하게 만들며, 이렇게 얻어진 아이디어는 한 편의 값진 논문을 완성한다는 경험을 하게 되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

제가 소속된 한국뇌연구원은 국내 유일의 뇌연구를 전문적으로 연구하는 국책기관 입니다. 2020년도 대한민국 최고과학기술인상을 수상하신 서판길 원장님은 언제나 “혼자 하는 연구가 아닌 함께하는 연구”와 “기존 연구방식을 넘어서 다양한 실험 방식을 통한 중개연구”를 강조하십니다.

저희 RNA and Transcriptome Neurobiology Lab (https://erna-neurobiology.site123.me/) 에서는 PI이신 주재열 박사님의 진두지휘 아래 신경퇴행성 뇌질환 특이적인 long-noncoding RNA (lncRNA)들의 기능을 밝히는 연구를 주로 수행하고 있습니다. 또한, 현재 각 분야 전문가들과의 협업을 통하여 기초연구가 실제 환자에게 도움이 될 수 있는 “bench to bedside” 중개연구를 진행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

‘안 되는 이유보다 되게 하는 방법을 찾아라’는 말이 있습니다. 연구가 안 되는 이유가 무엇인지 생각하는 것은 트러블 슈팅에는 중요할 수 있겠지만, 자칫하다간 자괴감에 빠져 쉽사리 회복되지 못하고 주저앉게 되는 것 같습니다. 그러나, 다양한 사람들과 자유롭고 다양한 디스커션을 통해 되는 방법이 무엇인지 빠르게 찾고, 앞으로 나아갈 영점을 잘 조준한다면 다양한 위기를 뚫고 목표에 도달 할 수 있었던 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

적당히 바라면 핑계가 생기고, 간절히 원하면 방법이 생깁니다. 스스로 생각하기에 이 분야에서 적당히 잘 해 나갈 수 있을 것이라고 생각한다면, 아마 속절없이 흐르는 시간 속에 진부한 핑계들이 자리잡을 것입니다. 우선 내가 이 길을 통해 무엇을 얻기 원하는지 신중히 결정하고, 결정이 끝났다면 실패를 두려워하지 않고 묵묵히 앞으로 걸어나가시기 바랍니다. 실패란 넘어지는 것이 아니라, 넘어진 자리에 그대로 머무는 것이니까요.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재 AI 분석을 통하여 예측된 신경퇴행성 뇌질환 특이적으로 발생하는 abnormal splicing의 원인 및 genotype과 phenotype의 연관성을 규명하는 후속 연구를 진행하고 있습니다. 이 연구를 통하여 신경퇴행성 뇌질환의 위험지수를 산출한다면 향후 보다 정확한 치매발병 예측이 가능할 것으로 기대가 됩니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

이번 연구를 진행하는 동안, 아침에 일어나 기분 좋게 샤워를 하고 그날 진행 할 일에 들떠 집을 나섰습니다. 물론 지금도 현재진행형 입니다. 이렇게 좋은 연구 환경 속에서 일을 할 수 있게 된 것은 엄격한 보스이자, 최고의 스승, 그리고 공부잘하는 옆집형과 같은 주재열 박사님과 따뜻한 배려를 해주신 사모님이 계셨기에 가능했던 것 같습니다. 또한, 밤이 깊을수록 뜨거운 열정으로 실험을 진행한 공동 1저자 김성현, 양수민 선생님과 바쁜 일정속에서도 시차와 관계없이 언제나 좋은 결과와 심도 깊은 디스커션을 해주신 네바다 대학의 강민곤 교수님께 깊은 감사의 말씀을 드립니다. 마지막으로, 힘들 때 마다 아낌없는 격려와 따뜻한 어깨를 빌려주시는, 제가 세상에서 가장 존경하는 아버지를 비롯하여 이 길을 잘 걸어 갈 수 있도록 헌신과 전폭적인 지지를 해 주시는 가족들에게 진심으로 감사의 말씀을 드립니다.

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Category: Neuroscience
등록일 2021.01.15
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댓글 (3)
_S_  |  01.14 16:23     
임박사님 축하드립니다 ^^
Rose-Chick  |  01.20 17:52     
임기환 박사님 축하 드립니다.
먼 곳에서도 응원 드립니다.
수퍼소년  |  03.10 13:56     
멋진 인터뷰네요^^ 축하드립니다~.
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