CV(PDF)

이메일
Nucleic Acids Res., Published 7 January 2021 | https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1247
A hotspot for enhancing insulin receptor activation revealed by a conformation-specific allosteric aptamer

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

인슐린 수용체(Insulin receptor)는 체내의 혈당을 조절하는데 가장 중요한 막단백질 입니다. 췌장에서 분비된 인슐린은 근육, 지방, 간 등의 말단조직에 존재하는 인슐린 수용체에 결합하고, 활성화된 수용체는 세포신호전달을 통해 세포가 흡수하는 포도당의 양을 증가시킵니다. 이 과정에 문제가 생기면 혈당이 높은 상태로 장기간 유지되는 당뇨병에 걸리게 됩니다. 인슐린 투여는 오랫동안 당뇨병을 치료하기 위한 수단으로 사용되어 왔지만, 투여 용량을 조절하는게 여전히 쉽지는 않습니다. 인슐린은 치료유효량(Therapeutic index)이 매우 좁아서, 고용량이 투여되면 환자는 저혈당(Hypoglycemia)에 의한 두통, 오한, 의식저하 등으로 고통 받고 심한 경우 실신까지 하는 경우도 있습니다.

이번 연구를 통해서 저희는 인슐린 수용체에 결합하는 압타머(Aptamer)를 사용하여 수용체에 대한 Positive allosteric modulator(PAM)를 발굴하는데 성공하였습니다. PAM은 단독으로는 수용체의 활성에 영향을 미치지 않지만, 수용체에 결합하는 리간드의 효능(Efficacy)이나 결합력(Affinity)를 증가시켜 수용체의 활성을 증폭시키는 물질을 말합니다. 저희가 개발한 IR-A43 압타머는 인슐린 수용체에 결합하지만 단독으로는 수용체의 활성화에 영향을 미치지 않았습니다. 하지만, 인슐린과 함께 IR-A43을 처리하게 되면, 인슐린의 결합력을 보다 증가시키고, 수용체의 인산화 뿐만 아니라 세포의 포도당 흡수 역시 크게 증가 시키는 것을 확인 하였습니다.

또한, 저희는 IR-A43 압타머가 Human의 인슐린 수용체에는 정상적으로 작동하지만, Mouse의 인슐린 수용체에는 아무런 효과가 없다는 것을 확인했습니다. 이와 같은 종간 특이성이 Human과 Mouse 간의 수용체 단백질 서열 차이 때문이라고 생각하였고, 이를 활용하여 IR-A43 압타머의 수용체 결합 위치를 밝혀 내었습니다. 그 결과 수용체의 CR(Cysteine-rich) 도메인에 위치한 Gln272이 압타머의 결합에 연관되어 있다는 것이 확인되었습니다. 압타머의 결합 위치와 기존에 보고된 인슐린 수용체의 구조를 바탕으로 IR-A43 압타머가 인슐린이 결합된 수용체의 활성화 구조를 안정화시키는 쐐기와 같은 역할을 할 것이라는 모델을 제시했습니다.

PAM을 치료제로 사용했을 때 장점 중에 하나는, 표적 수용체의 리간드 농도에 따라서 활성이 유동적으로 변하기 때문에 고용량 투여에 의한 부작용 위험이 적다는 점입니다. 특히, 인슐린과 같이 치료유효량의 폭이 좁고 체내에서 농도의 변동이 빠른 호르몬의 경우, PAM의 활용이 특히나 효과적일 것으로 예상됩니다. 외부에서 투여된 인슐린은 혈당을 지속적으로 감소시키지만, PAM의 경유 혈당 감소에 의해 떨어진 체내 인슐린 농도에 따라서 그 활성이 같이 감소 합니다. 따라서, 이상적인 결과를 상상하자면 인슐린의 효과를 증폭하여 혈당을 감소시키면서, 인슐린 분비량이 감소하면 함께 활성이 떨어져 저혈당 위험이 감소하는 치료제로의 활용이 가능하리라 생각 됩니다.

사실, IR-A43 압타머가 Mouse에서 작동하지 않는다는 것을 확인 했을 때는 크게 실망했습니다. 당뇨병 치료제 개발을 목표로 발굴된 물질이기 때문에, Mouse에서 in vivo 실험이 불가능하다는 사실은 치명적인 단점이었습니다. 하지만, 오히려 이 부분을 활용하여 압타머가 수용체에 결합하는 정확한 위치를 찾아내었고, 이를 바탕으로 수용체 활성의 증폭기작에 대한 모델을 제시할 수 있었습니다. 논문 리뷰 과정에서도 이 부분이 상당히 좋은 평가를 받았던 것 같습니다. 때로는 연구 과정에서 실패로 여겨진 결과가 관점을 바꾸기에 따라서 새로운 가치를 만들어 내는 경우가 있습니다. 연구가 목표대로 진행되지 않더라도, 여유를 가지고 관점을 바꿔 고민해 보는 것이 때로는 필요합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 포항공과대학교 생명과학과 신호전달연구실의 류성호 교수님 연구팀에서 이 연구를 진행하였습니다. 또한, 같은 포항공과대학교 내 압타머사업단 및 벤처기업인 압타머사이언스 등과 압타머의 발굴 및 응용에 대한 협력 연구를 진행하고 있습니다. 현재 다양한 세포막 단백질 및 수용체에 대한 압타머를 발굴하고, 이것을 활용하여 단백질의 기능 조절에 대한 기초연구 뿐만 아니라 신약개발과 같은 응용분야에서도 활발한 연구를 진행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 진행하다 보면, 기대가 무척 컸던 주제가 실제로는 별 것 아닌 결론이 되는 경우도 있고, 별로 흥미를 느끼지 못했던 주제가 진행되면서 의외의 새로운 가치를 만들어내는 경우도 있습니다. 자연의 법칙이 언제나 사람의 기대와 예상대로 돌아가지는 않기 때문에, 어떤 사람은 연구에는 운이 많이 필요하다고도 말합니다. 그래서 연구가 기대만큼 진행되지 않을 때, 연구자는 큰 무기력감을 느끼기 마련입니다. 하지만, 연구 진행이 원래의 계획대로 진행되지 않을 때가 오히려 연구자의 능력이 발휘되는 시점이라고 생각합니다. 연구 결과가 당장은 좋지 않더라도, 오히려 이 결과에서 어떤 가치를 찾아낼 수 있을지, 그리고 이것을 어떤 식으로 활용하면 새로운 가치를 찾아낼 수 있을지에 대한 고민을 멈추지 말아야 합니다. 개인적으로는 이것이 연구자의 가장 중요한 자질 중에 하나라고 생각 합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구를 진행하다 보면 많은 사람들의 도움을 받습니다. 지도교수님을 포함하여 연구실의 선후배 뿐만 아니라, 주변의 많은 동료 연구자들이 연구 진행에 많은 영향을 주고 받습니다. 그리고 주변의 도움을 얼마나 잘 활용하고 받아들이느냐는 성공적인 연구에 상당히 중요합니다. 하지만, 자신이 제1저자로서 연구를 진행하고 있다면, 실질적인 연구 진행의 책임자는 자신 스스로임도 잊지 말아야 합니다.

아무리 주변에서 많은 도움을 주더라도 결국 연구의 성패를 결정짓는 것은 연구를 맡아 주도하고 있는 스스로 입니다. 박사 학위를 목표로 공부를 하고 있거나, 박사 학위를 받고 이제 독립적인 연구를 수행하려 하는 사람이라면 주변의 많은 도움과 영향 속에서도 자신의 중심을 잘 잡아야 합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

최근에는 포항공과대학교의 바이오 분자집게 기술 KIURI 연구단으로 소속을 옮겨서 압타머를 활용한 연구를 계속하고 있습니다. 압타머는 오랫동안 표적 물질에 대한 저해제(inhibitor)로서 활용되어 왔지만, 단백질의 기능을 활성화시키는 활성제(Agonist) 혹은 조절제(Modulator)로서는 많은 연구가 진행되지 않았습니다. 특히, 압타머는 표적 단백질의 구조변화에 매우 민감한 특징이 있고, 이를 잘 활용하면 이번 연구에서 발굴한 IR-A43과 같은 독특한 특성의 조절제를 찾는 것도 가능합니다. 압타머는 항체와 비슷하기도 하지만 표적에 결합하는 기작은 상당히 다르기 때문에, 항체로 가능하지 못했던 새로운 영역을 압타머로 개발해 가는 것이 가능하리라 생각하고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

항상 저를 응원하고 격려해 주시는 부모님께 가장 먼저 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 그리고 항상 믿어주시고 많은 조언을 주시는 류성호 교수님께도 감사를 전하고 싶습니다. 그리고 이 논문의 공동 제1저자인 박만근 학생에게도 많은 도움을 줘서 항상 고마웠습니다. 앞으로도 계속 배워나가는 자세로 좋은 결과를 만들어 내는 연구자가 되도록 하겠습니다.

Category: Cell_Biology, Molecular_Biology, Biochemistry
등록일 2021.01.19
주소복사
댓글 (0)
HOME   |   이용약관   |   개인정보처리방침
© BRIC