University of California, San Francisco

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Brain, Published: 29 December 2020 | https://doi.org/10.1093/brain/awaa421
Cell type-specific transcriptomics identifies neddylation as a novel therapeutic target in multiple sclerosis

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

다발성 경화증(multiple sclerosis)는 중추신경계의 자가면역 질환으로 신경의 수초(axon)를 감싸고 있는 단백질(myelin)이 자가면역에 의해 파괴되면서 나타납니다. 아시아인에서는 발병빈도가 낮고 한국에서도 희귀질환이라 많이 알려져 있지 않지만 유럽과 미국에서는 높은 빈도로 나타나며, 미국에만 약 1백만명 전 세계적으로는 2백만명 이상의 환자가 있습니다. 젊은 나이에 시작되지만 아직 완전한 치료제는 없으며 현재 사용이 승인된 약들은 disease modifying therapy로써 모두 질병의 진행을 늦추는 역할을 할 뿐입니다. 따라서 평생 안고가야 하는 질병으로 사회적으로도 많은 비용을 요구하고 있습니다.

본 연구에서는 다발성 경화증 환자들의 혈액으로부터 3 종류의 면역 세포들(CD4+ T cells, CD8+ T cells, CD14+ monocytes)을 수집하였고, 이로부터 유전자 발현을 분석하여 치료표적으로써의 가능성이 있는 pathway를 발견한 것에 의의가 있습니다. 제가 발표한 타겟은 neddylation이라고 하는 post-translational modification기작들 중 하나 입니다. 가장 많이 알려져 있는 ubiquitination과 유사한데 ubiquitin 대신 NEDD8 (neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated protein 8)이라고 하는 분자를 단백질에 결합시켜 단백질의 변형 및 분해 (protein modification and degradation)을 유도함으로써 여러가지 생물학적 기작들을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 같은 변형이 일어나더라도 세포나 조건에 따라 다른 결과로 나타날 수 있습니다.

저는 CD4+ T cells의 유전자 발현을 조사하는 과정에서 NAE1 (NEDD8 activating enzyme E1 subnit 1)의 발현량이 환자들에서 높아진 경향을 발견하였고 문헌 조사를 통해 이 유전자가 neddylation이라는 pathway에서 중요한 역할을 한다는 것을 알게 되었습니다. 특히 몇몇 논문들이 T cell의 활성화에 neddylation이 중요한 역할을 한다는 내용을 발표하였는데, 다발성 경화증에서도 T cell이 중요하다는 것은 오래전부터 알려져 왔던 사실이었기에 NAE1과 neddylation이 다발성 경화증 환자에서 T cell의 자가면역 활성화에서 중요한 역할을 할것이라고 생각했습니다. Neddylation에 대해서는 암 연구에서 더 많이 진행된 바 있으며, Pevonedistat (MLN4924)라는 small molecule이 neddylation을 억제할 수 있다는 것이 잘 알려져 있고 일부 암을 대상으로 임상 연구도 진행중입니다. 따라서 저희는 pevonedistat을 이용한 neddylation의 억제가 다발성 경화증의 발병에도 영향을 줄 것이라 생각하였고, 다발성 경화증의 대표적인 동물모델인 EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis) 모델을 통해 이를 증명하였습니다.

본 논문에서는 결과적으로 다발성 경화증과 관련하여 CD4+ T cells에서의 한 가지 기작 (neddylation)만 발표했지만, 사실 본 연구를 진행하면서 다양한 생명정보학적 분석과 문헌을 기반으로 유의미한 유전자들을 조사하였고, CD4+ T cell 뿐 아니라 CD14+ monocyte 세포에서도 강한 신호를 보인 흥미로운 유전자/pathway들을 여럿 발견하였습니다. 저는 포스닥을 떠나고 바이오텍으로 옮기게 되어 당장 이 타겟들을 계속 연구하지는 못하게 되었지만, 다른 타겟에 대한 연구들이 더 흥미로운 결과를 보여줄 거라 생각합니다. 그리고 이 연구들이 궁극적으로 자가면역질환과 다발성 경화증의 원인 발견 및 치료에 한발짝 더 다가가게 도와줄 것이라고 믿습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

UCSF (University of California San Francisco)는 미국에서 손꼽히는 의약바이오 연구중심 대학으로 샌프란시스코의 대형 종합병원들과 연계되어 지역 사람들의 건강을 책임지고 있습니다. 저는 department of neulorogy에 소속되어 있었으며, 최근 Weill institute for neurosciences가 설립되어 neuroscience와 관련된 세계적인 수준의 다양한 연구가 진행되고 있습니다. 특히 multiple sclerosis research group은 Weill institute for neurosciences의 수장인 Stephen Hauser를 중심으로 MS-EPIC, IMSGC (International MS genetics consortium), IMSMS (International MS microbiome consortium)와 같은 국제 다발성 경화증 연구 컨소시엄의 중심이기도 합니다.

제 principal investigator였던 Sergio Baranzini의 연구실은 절반의 실험(wet lab)과 절반의 생명정보학(dry lab)으로 구성되어 있습니다. 저는 Baranzini 연구실에서 EPIC에서 수집한 샘플을 이용하여 genotype-phenotype association study 그리고 gene expression 연구를 수행하였습니다.최근에는 SPOKE (Scalable Precision Medicine Knowledge Engine) - 네트워크 기반의 빅데이터 연구 - 그리고 IMSMS (International MS Microbiome Study) – 다발성 경화증의 국제 마이크로바이옴 공동 연구 - 들을 주도하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

한국에서는 잘 몰랐던 다발성 경화증이라는 질병을 포스닥을 시작하면서 접하게 되었습니다. 아직 치료제가 없어서 평생동안 질병과 싸우며 힘겹게 살아간다는 이야기도 듣게 되었고요. 결국 조금이라도 치료제 개발에 도움을 줄 가능성이 있는 연구 성과를 내고 포스닥을 마칠 수 있었다는것에 대해서 감사하고 어느정도 보람을 느끼게 된 것 같습니다. 한편으로는 아시아에서는 환자 숫자도 적고 희귀질환으로 분류되다보니 유럽/북미에 비해 연구가 덜 이루어지고 있는 것 같아 안타까웠습니다. 유전적으로도 유럽인과는 다르기 때문에 앞으로 아시아인을 대상으로 더 많은 연구가 이루어져서 한국을 비롯한 아시아인 환자들의 효과적인 증상 완화 및 치료제 개발을 기대해 보고 싶습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

미국에서 경험하면서 듣고 배운 것들 중에서 가장 기억에 남는건 네트워킹 이었습니다. 사람들과의 관계를 만드는걸 굉장히 중요하게 여기더군요. 한국에서는 많이 강조되지 않은 부분이었던 것 같아요. 특히, 최근 많은 연구들이 대형화되면서 공동 연구가 빈번하게 이루어지게 되면서 더욱 강조되고 있는 것 같습니다. 아카데미 뿐 아니라 바이오텍으로 옮길때도 항상 묻는게 공동연구 경험이었고요. 회사에서는 특히 혼자 하는 일이 거의 없기 때문에 다른 사람들과의 교류 능력이(다른 분야 사람들과의 커뮤니케이션 등) 중요한 것 같습니다. 저에게도 쉽지 않은 부분이지만, 항상 사람들과 좋은 관계를 유지하는게 현재와 미래를 위해서도 필요한 것 같습니다.

그리고 저도 지금까지 많은 분들로부터 도움을 받아왔고 능력 되는 선에서는 저도 후배들을 그만큼 돕고 싶은 마음입니다. 혹시라도 연구 뿐 아니라 여러가지 부분에서 궁금한 점 혹은 도움이 필요한 부분에 대해 이메일 연락 주시면 가능한 선에서 도와드리고 싶습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 현재 샌프란시스코에 위치한 바이오텍에서 Bioinformatics Scientist로 새로운 커리어를 시작했습니다. 앞으로 현장과 더 가까운 인더스트리에서 일하면서 직접적으로 질병연구에 도움되는 일을 하고자 합니다. 비록 바이오텍으로 떠나면서 다발성 경화증이 아닌 다른 분야(현재 암 조기진단을 위한 바이오마커 개발) 에서 일하게 되었지만, 앞으로도 기회가 된다면 다발성 경화증도 더 연구해보고 싶고, 뿐만 아니라 다른 여러 질병들의 진단/치료 개발에 더 많은 기여를 남기고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

한글로 쓴 이 글을 보지는 못하겠지만… 본 연구를 더 훌륭하게 마무리할 수 있도록 도와준 Anne-Katrin Proebstel 그리고 연구 방향을 잡아주고 적극적으로 지원해준 Sergio Baranzini에게 감사의 말 전하고 싶습니다.

Category: Neuroscience
등록일 2021.01.21
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