Technion-Israel Institute of Technology, Princeton University

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Cell Metab., Available online 15 December 2020 | https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.002
Tumor Reliance on Cytosolic versus Mitochondrial One-Carbon Flux Depends on Folate Availability

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

엽산 (folate)은 세포 분열에 필요한 핵산 (DNA와 RNA)의 합성을 촉매하는 필수 영양소입니다. 1948년 소아 병리학자였던 시드니 파버 (Sydney Farber)는 혈액암 세포의 증식과 엽산 대사 (folate metabolism)의 상관관계를 토대로 최초의 백혈병 치료제를 개발하였고, 이렇게 개발된 methotrexate 등의 엽산 회로 억제제는 오늘날에도 항암제 또는 면역 억제제로 널리 사용되고 있습니다.

세포 내 엽산 회로 (folate cycle)는 세포질과 미토콘드리아 경로로 구성됩니다. 유사한 화학반응을 촉매하는 효소들이 세포질과 미토콘드리아에 모두 존재하지만, 대부분의 암세포들은 미토콘드리아 경로를 이용하여 핵산 합성에 필요한 전구물질들을 생산한다는 것이 기존의 정설이었습니다. 따라서 지난 수년간, SHMT2 inhibitor와 같이 암세포 내 미토콘드리아 경로를 특이적으로 차단하는 항암제의 개발에 많은 노력이 기울여져 왔습니다. 하지만 미토콘드리아 엽산 경로는 암세포 뿐 아니라 생체 내 정상세포들도 활발히 이용하기 때문에, 미토콘드리아 경로의 억제는 정상세포에도 심각한 손상을 끼칠 수 밖에 없는 한계를 가지고 있었습니다. 한편 세포질 엽산 경로의 경우, 해당 경로의 핵심 효소 (SHMT1)가 유전적으로 제거되어도 정상세포의 생장과 발달에 크게 지장이 없다는 사실이 생쥐 실험을 통해 밝혀져 있었습니다. 우리 연구팀은 이러한 사실에 착안하여 세포질 엽산 경로에 의존하는 암세포들이 있는지, 암세포의 세포질 또는 미토콘드리아 경로 의존성을 조절하는 메커니즘은 무엇인지, 그리고 세포질 엽산 경로의 차단을 통해 특정 암세포들의 선택적인 성장 억제가 가능한지를 연구하였습니다.

결과적으로 본 연구는 대사체학 (metabolomics), 안정 동위원소 추적 (stable isotope tracing), 그리고 대사흐름분석 (metabolic flux analysis) 방법론들을 통해 (1) 상당수의 암세포들이 생리적 환경에서는 미토콘드리아 경로가 아닌 세포질 엽산 경로를 통해 핵산 합성에 필요한 전구물질들을 생산한다는 사실을 발견하였고, (2) 암세포 내 엽산의 농도가 암세포의 세포질 또는 미토콘드리아 경로 의존성을 결정한다는 사실을 밝혔습니다. 더불어 (3) 세포막에 존재하는 엽산 transporter인 SLC19A1의 발현이 세포 내 엽산 농도 조절에 핵심적인 역할을 한다는 사실과 (4) SLC19A1 발현이 낮은 암세포들의 경우 세포질 경로의 선택적 차단을 통해 해당 암세포들의 성장을 억제시킬 수 있다는 사실을 생쥐 실험을 통해 입증하였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

해당 연구는 테크니온 (이스라엘 공과대학교)과 독일 암 연구센터 (German Cancer Research Center)의 공동연구로 진행되었으며, 제가 현재 박사후연구원으로 있는 미국 프린스턴 대학교의 Rabinowitz 연구실에서 자문을 받았습니다. 제가 박사과정을 마친 Shlomi 연구실 (이스라엘 테크니온)과 현재 박사후연구원으로 있는 Rabinowitz 연구실 (미국 프린스턴 대학교)은 의학, 약학, 생물학, 화학, 그리고 컴퓨터 공학 전공자들이 모여 다양한 학제간 융합 연구를 수행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

생명 현상의 복잡성 (complexity)과 유연성 (plasticity)은 항상 저를 압도하고 매료시킵니다. 복잡하게 얽힌 생명 현상에서 하나의 이치를 발견해내는 과정은 참으로 흥미진진하고 설레는 모험입니다. 지혜롭고 열정적인 분들과 이 여정을 함께 할 수 있음에 늘 감사합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

선택과 집중도 중요하지만 학창시절에는 폭넓고 다양한 지식과 경험을 쌓는 것이 의미 있다고 생각합니다. 돌이켜보면 직접적인 관련이 없어 보이던 모든 경험들이 현재 시스템 생물학 및 대사학을 연구하는데 큰 도움이 되고 있습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 하나의 시스템이 어떻게 구성되는지, 시스템의 구성요소들간 어떤 상호작용이 이루어지는지, 그리고 구성요소들간 상호작용이 어떻게 조절되는지에 관심이 많습니다. 석사과정에서는 군집 내 종들의 상호작용을, 박사과정 중에는 세포 내 소기관들의 상호작용을 공부하였고, 이제 박사후과정에서는 생체 내 장기들의 상호작용을 연구하고자 합니다. 성실하고 겸손하게 사회에 조금이나마 보탬이 되는 연구를 할 수 있도록 노력하겠습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

박사과정 동안 온전히 연구에 매진할 수 있도록 물심양면으로 든든하게 지원해주신 Tomer Shlomi 교수님과 Shlomi lab 식구들에게 고마움을 전하고 싶습니다. 날카로운 피드백으로 연구의 완성도를 높여주신 Joshua Rabinowitz 교수님께도 감사 인사를 전합니다. 늘 믿음과 사랑으로 절 지지해주신 가족들과 먼 타지에서 연구에 매진할 수 있도록 세심하게 배려해주는 사랑하는 아내 보라에게도 특별한 감사의 말씀을 전합니다.

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Category: Systems Biology, Cancer Biology/Oncology, Medicine
등록일 2020.12.23
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