Protein Tyrosine Phosphatase Conjugated with a Novel Transdermal Delivery Peptide, AP-rPTP Alleviates both Atopic Dermatitis-like and Psoriasis-like Dermatitis
J. Allergy Clin. Immunol., 141(1), 137-151.

Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?

본 연구성과의 내용과 의의는 먼저, 외부로부터 우리몸을 보호하고, 외부와 내부를 구분짓는 가장 중요한 장벽 역할을 하는 조직인 피부조직에 나타나는 난치성 염증질환인 아토피피부염, 건선에 대한 치료효능이 있는 바이오 신약 후보물질을 발굴했다는 점이라고 하겠습니다. 튼튼한 피부장벽으로 인해 피부를 통한 약물 전달이 어려워 현재까지는 피부염 치료제로 크기가 작은 화합물밖에 사용할 수 없었습니다. 저희 연구진은 본 연구성과를 통해 피부조직을 투과하여 세포 내로 단백질과 같은 고분자 물질을 전달할 수 있는 펩타이드 기반 경피전달 시스템을 개발하였으며 (AP 펩타이드), 다양한 자가면역, 알레르기질환 환자에 SNP 중 하나로 알려진 염증성 싸이토카인 신호조절을 담당하는 탈인산화효소 단백질 (PTPN2)을 재조합단백질 치료제로서 개발하였습니다. 또한, 본 연구성과는 단백질과 같은 고분자물질을 병변 부위에 국소적으로 전달할 수 있는 효율적인 경피전달시스템을 구축했다는 점에서 큰 의미가 있으며, 특히 사람의 피부에 적용을 하여 흑인, 백인, 히스패닉 세 인종의 피부에 적용한 결과 사람의 피부에도 적용할 수 있음을 확인하였습니다. 마지막으로, 발병기전이 복잡한 염증성 피부질환 치료를 위한 치료제 개발에 있어서 싸이토카인 신호전달인 JAK/STAT 신호전달 조절을 통해 염증성 피부질환 치료제 개발의 가능성을 제시한 점에서 의미가 있습니다 (그림 1).

그림 1. AP 펩타이드 기반 PTPN 단백질의 피부전달 및 전체 연구 개요

Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?

경피전달시스템으로 알려져있는 피부를 통한 약물전달은 초음파 (ultrasound), 이온영동 (iontophoresis), 전기천공 (electroporation) 등 다양한 기술들이 개발되고 있으며, 현재도 많은 기술들이 임상시험 진행 중에 있습니다. FDA 승인을 받은 경피전달 치료제의 종류도 꾸준히 증가하고 있는 추세입니다. 이를 이용하여 국소마취, 치료제, 화장품, 백신 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있습니다. 특히, 마이크로니들을 활용한 약물전달 기술이 대두되고 있습니다. 싸이토카인 신호전달 조절을 위해서는 JAK/STAT 저해제 개발 및 싸이토카인 혹은 싸이토카인 수용체 특이적 항체를 통한 접근방법이 꾸준히 연구되고 있으며, 최근에는 하나의 싸이토카인이 아닌 두가지 싸이토카인 혹은 싸이토카인 수용체를 표적으로한 항체개발이 임상시험에서 좋은 결과를 나타내고 있어서, 향후 더욱 효과적으로 염증신호를 저해할 수 있는 표적 결정의 전략 설정에 참고해야할 것입니다.

Q. 함께 진행한 연구진의 소개를 부탁합니다.

본 연구는 연구실에서 학부 3학년때부터 새로운 세포투과펩타이드 발굴을 시작한 김원주 학생과 석사과정을 졸업한 조현정 선생이 시작하여 연구가 진행되었고, 본 논문의 제 1 저자인 김원주 학생의 적극적인 연구진행으로 결실을 얻을 수 있었습니다. 또한 공동 제 1저자인 구자현 학생이 revision 과정을 잘 수행하여 마무리할 수 있었습니다 (사진 1). 저희 연구실은 한양대학교 자연과학대학 생명과학과 세포면역학 연구실로 10명의 대학원생과 1명의 박사후연구원, 1명의 랩매니저 선생님이 서로의 연구를 함께 도우며 연구를 진행하고 있습니다. 주변에 훌륭하신 공동연구자분들이 안계셨다면 본 연구를 완료할 수 없었을 것입니다. 먼저, 사람의 피부조직에 실험할 수 있는 기회를 얻을 수 있었던 미국 예일대학교 Jordan Pober 교수님, Alfred Bothwell 교수님을 통한 인간 피부조직 공여가 큰 도움이 되었습니다. 본 연구를 시작한 초기부터 다양한 자문과 피부조직 분석, 피부패치 방법 토의 등 전반적인 피부전달 연구방법 및 분석에 도움을 주신 한양대학교 의과대학 피부과 고주연 교수님, 만성 아토피피부염 동물 모델을 제공해주신 연세대학교 의과대학 손명현 교수님, 건선 동물 모델에서 피부전달로 염증저해를 할 수 있는지에 대한 초기 연구를 수행해주신 카이스트 신의철 교수님, 피부조직 내 단백질의 전달 및 위치 분석을 다광자 현미경분석을 수행해준 성균관대학교 서민아 교수님과 같은 훌륭하신 연구진들의 도움으로 결실을 맺을 수 있었습니다.

사진 1. 본 연구의 제 1저자 김원주 학생 (좌), 공동 제 1저자 구자현 학생 (우)

Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.

아토피피부염 및 건선치료 연구에 있어서의 한계는 첫째로, 아직 그 발병기전이 명확히 규명되지 못했다는 점이며, 따라서 관련한 기초연구가 더욱 깊이있게 선행이 되어야합니다. 현재까지 알려져있는 표적들을 바탕으로하여 약물개발이 진행이 되고 있는데, 두 번째로 큰 한계는 바로 효과적인 피부를 통한 약물전달시스템의 부재입니다. 본 연구결과를 바탕으로 피부 투과효율이 좋은 펩타이드를 활용한 다양한 유용 물질들의 전달 및 응용연구를 진행할 계획입니다. 앞으로의 연구방향 중 하나로 또한 마이크로니들 (microneedle)을 접목할 계획입니다. 통증이 거의 없는 마이크로니들을 사용하여 피부의 각질과 표피층을 지나 진피층까지 약물이 도달하는데 효과적인 기술로 피부조직내 세포내 약물전달에 큰 시너지를 기대합니다. 최근 본 기술에 대한 PCT 출원 이후 미국특허 등록이 완료되었고, 현재 유럽과 중국에 특허 심사중에 있어서 실제로 상용화 될 수 있도록 큰 기업체들과의 협력 연구 혹은 기술이전을 계획하고 있습니다.

Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?

하루 일과 중 가장 많은 시간을 보내는 일은 단연코 연구실 학생들과의 대화 입니다. 연구실 구성원들과의 대화, 주변 연구자들과의 대화, 끊임없는 수다와 고민 가운데 아이디어가 나오는 것 같습니다. 본 연구를 수행하면서는, 첫째로 주변 사람들의 고통이 계기가 되었습니다. 가장 친한 친구가 아주 심한 아토피피부염을 앓고 있었고, 그 고통을 간접적으로 경험하며, 누군가에게 진정으로 도움이 될 수 있는 연구를 하고자 했습니다. 또한, 세포투과펩타이드는 많은 사람들이 단순히 모든 세포에 전달이 된다고 알고 있었고, 저는 많은 사람들이 하는 이야기가 그렇지 않을 수 있을 것이라는 생각에 다양한 세포들에 다른 전달 효율이 있음을 알고, 표피세포들에 전달이 잘 된다는 결과를 얻을 수 있었습니다. 이러한 장점을 활용하기 위해 국소적인 피부조직을 선택하여 연구를 진행했습니다. 또한, 염증반응에 중요한 싸이토카인 신호전달은 우리 세포 내에 탈인산화효소들에 의해 조절되는데, 많은 기대와 관심을 받는 항체를 이용한 약물이 가지는 높은 선택성 이면에 복잡한 기전을 가진 아토피피부염, 건선의 치료에 과연 하나의 표적이 가지는 이점이 있을까 라는 의문으로 다양한 JAK/STAT 신호를 조절하는 PTPN 에 집중하게 되었습니다. 많은 사람들이 가고 있는 방향일수록 함께가는 같은 길을 선택하기보다는 다른길을 생각하고자 노력하고 있습니다.

Q. 과학자로서 연구 활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구 환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?

저는 과학자로서 대학에서 교수로서 연구활동을 하고 있습니다. 교수로서 감당해야하는 일은 비단 연구만이 아니라 교육과 봉사에 대한 의무가 상당합니다. 우리 사회의 다양한곳에서 슈퍼맨을 원하듯, 과학자에게도 부여된 업무가 과하여 창의적 사고 및 연구활동에 집중할 수 있는 시간이 한정됨이 가장 아쉬운 점입니다. 과학자에 대한 처우개선은 시급하며, 미래 과학자를 꿈꾸는 후학도들에게 좋은 환경을 마련해 줄 수 있도록 노력하겠습니다. 국가 연구비 체계는 또다른 가장 아쉬운 점 중 하나입니다. 소위 국가 연구비 수주하기 정말 어렵습니다. 연구만 잘 하면 합당한 연구비를 수주받는 시대가 꼭 와야한다고 생각합니다. 현재는 마치 눈치보며 연구비를 배팅하는 체계이며, 자주 바뀌는 규정 때문에 정신이 없습니다. 개인 연구자가 하나의 연구 주제로 2-3억/년 규모로 5년 정도의 연구비를 안정적으로 수주받는 환경이 정착이 되어야 다양한 주제의 연구들이 깊이있게 연구되고 발전될 수 있을 것으로 생각합니다.

Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.

우리 몸에서 일어나는 일들에 대해 탐구하고, 알아가고, 질병에 대한 연구를 할수록 과학자로서, 특히 생명과학자로서 생명의 신비로움에 대해 더욱 숙연해집니다. 많은 후학도들에게, 생명을 탐구하는 이 숭고한 일에 대해 흥분됨과 기대되는 마음을 가지고 연구를 진행할 수 있기를 진정으로 바랍니다. 우리도 모르게 기존의 교육을 통해 몸에 배어있는 수동적인 자세, 우리의 가슴이 뛰지 않고, 고뇌하지 못하고, 숙제를 하듯 하루하루 힘겨운 실험을 수행하는 모습을 바꿀 수 있다면 진정으로 새로운 현상을 밝혀내고, 정말로 질병을 치료할 수 있는 신약개발 연구를 수행해 낼 수 있을 것으로 생각합니다. 우리 모두는 충분히 그런 일을 할 수 있는 능력이 있는 사람들이며, 간절히 고뇌하며 힘을 모을 때 그 일은 막연한 꿈이 아니라 현실로 다가올 수 있을 것입니다. 오늘도 현장에서 땀흘리며, 미래를 이끌어갈 과학도 여러분들 모두 파이팅 입니다!

Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?

이러한 인터뷰에 초청을 받는 것이 어색하기도 하고, 감사하기도하고, 쑥스럽기도 합니다. 우리 연구실 구성원 모든 사람들에게 진심으로 고맙고, 함께 연구할 수 있는 인연이 있음에 참 감사합니다 (사진 2). 아무쪼록 주변에 모든 함께 만나는 인연을 소중하게 생각하며 가슴뛰는 연구를 계속 해나가고 싶습니다. 마지막으로, 2017 국내 바이오 연구성과 Top5 에 제 연구성과를 추천해주신 모든 연구자분들게 진심으로 감사드립니다.

사진 2. 연구실 구성원 단체 사진-2017년 12월 22일, 연구실 크리스마스 파티

< 2017 국내 바이오 연구성과 Top 5's는 다카라코리아바이오메디칼㈜의 후원으로 진행되었습니다. >

관련 사이트 : 2017 국내 바이오 성과ㆍ뉴스 Top 5's, 한빛사 등록 논문