YAP/TAZ regulates sprouting angiogenesis and vascular barrier maturation
J. Clin. Invest., 2017;127(9):3441-3461.

Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?

Hippo signaling의 최종 작동체인 YAP/TAZ는 전사조인자로서 주로 TEAD 라는 전사인자와 결합하여 그 역할을 수행합니다. 지난 10여년의 연구를 통해 상피세포나 암에서의 YAP/TAZ 의 역할이 주로 연구되었고, 기존에 많이 알려진 신호전달체계와의 crosstalk 이 밝혀져 왔습니다. 저희 연구실은 YAP/TAZ가 혈관신생의 발아과정에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝히게 되었습니다.

혈관신생과정은 혈관발아(sprouting), 내피세포의 이동과 증식, 혈관성숙등 일련의 과정을 통하여이루어집니다. 이렇게 형성된 모세혈관은 망구조물로 형성되어 조직에 산소와 영양분을 공급하고, 각 장기가 고유의 역할을 수행할 수 있도록 적절한 환경을 제공해줍니다.

혈관신생의 일련 과정을 전반적으로 이해하고 이를 지휘하는 주체가 무엇인지 밝히기 위해 전사인자 들에 대한 연구가 있었습니다. 이런 연구의 흐름안에서, 저희 연구단의 결과는 혈관신생에 필요한 대부분의 세포활동을 조절하는 전사조인자 YAP/TAZ 를 발견한 것에 의의가 있습니다. 세부적으로는 YAP/TAZ 가 small RhoGTPase 를 통해 혈관발아와 세포이동을 조절하고, 세포대사를 조절하여 세포증식과 혈관성숙에도 기여한다는 사실을 밝혀냈습니다.

그림1. 정상 쥐와 혈관특이적 YAP/TAZ knockout 쥐에서의 혈관의 모습.
혈관특이적으로 YAP/TAZ knockout 을 했을 때, 혈관 첨단부위가 발아가 감소하고 작은 풍선 모양으로 변하는 현상이 생쥐의 망막(좌)과 뇌(우)에서 관찰됨.

Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?

혈관 연구분야에서도 single cell sequencing 에 대한 관심이 뜨겁습니다. 혈관은 여러가지 카테고리로 나누어볼 수 있습니다. 먼저 굵기 및 주변세포에 따라 동맥/정맥/모세혈관으로 나눌 수 있고, 혈관신생에 국한해서 보자면 tip/stalk/phalax cell 로 나눌 수 있으며, 혈관장벽의 관점에서 continuous/fenestrated/sinusoidal 등으로 구분됩니다. 구분된 카테고리 별로 몇몇 단백질 마커들이 개발되어 있지만, 모든 장기에 적용되는 것이 아니고, 정확한 구분은 어려운 것이 사실입니다. 최근 각광받고있는 single cell sequencing 기술은 새로운 마커의 개발을 가능하게 할 뿐만 아니라 내피세포의 다양성 (endothelial heterogeneity) 를 설명할 수 있는 강력한 method 로 생각됩니다.

Q. 함께 진행한 연구진의 소개를 부탁합니다.

한국과학기술원 생명과학과에서 Hippo signaling 을 연구하였고, 현재는 과학기술혁신본부장에 임명된 임대식 교수 연구팀과 함께 연구를 진행하였습니다. 임대식 교수 연구팀이 중요한 생쥐들을 제공하여 주셨고, 연구 수행 지도 및 활발한 토의가 있었기에 가능하였고 경쟁에서 우선할 수 있었다고 믿습니다. 또한 저희 연구실의 김종신 연구위원, 김유형 연구원이 공동 1저자로 연구를 진행하였습니다. 두 연구원의 뜨거운 열정이 이 성과를 이뤄내는데 큰 힘이 되었습니다.

그림2. 김종신 연구위원 (좌) 및 김유형 연구원 (우)

Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.

혈관내피세포는 primary culture 가 어렵고 in vitro 실험에 사용할 수 있는 cell line이 제한되어 있습니다. 이에 in vivo/in vitro consistency 를 유지하는 데 어려움이 있고, 다양한 장기에서 고유의 역할을 수행하고 있는 혈관내피세포의 다양성을 설명하는데 어려움이 있습니다. 또한 혈관은 혈관주변세포, 기저막 등 다양한 주변세포의 영향을 받으면서 항상성을 유지함에도 불구하고, in vitro model 의 부재는 이 것의 깊이 있는 연구를 어렵게 하고 있습니다. 따라서 저희 연구실에서는 single cell sequencing 을 통한 혈관내피세포의 다양성을 전사체 단계에서 분석하고, Lab-on-a-chip 등의 기술을 이용한 혈관내피세포의 주변세포와의 상호작용을 연구할 계획을 가지고 있습니다.

Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?

새로운 연구주제를 떠올리는 것은 항상 reading 과 discussion 에 그 근본을 두고 있다고 생각합니다. 저는 관심분야 저널의 새로운 소식을 놓치지 않고 읽고, 다양한 세미나에 참석하여 토의하며 새로운 연구주제를 떠올리곤 합니다. 뿐만 아니라 주변에 계신 훌륭한 연구자들과 다양한 형태로 협업을 진행하면서 새로운 연구를 시작할 때도 있습니다.

저희 연구실에는 복도에 큰 화이트보드가 있습니다. 연구실 내에서 교수와 학생의 discussion 및 학생간의 discussion 이 많은 부분 그 화이트보드를 통해 이루어집니다. 활발한 discussion 후 남겨진 낙서 같은 흔적들 또한 저에게 새로운 아이디어를 제공해주기도 합니다.

Q. 과학자로서 연구 활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구 환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?

우리나라는 제한된 자원을 두고 수많은 경쟁자들이 연구해야하는 구조입니다. 따라서 연구자들끼리 협업이 쉽지 않고, 한 연구자 입장에서는 길이 보이는 연구만 하기 쉽습니다. 훌륭한 인재들이 다양한 분야에 자신있게 뛰어들 수 있는 환경이 조성되어야 한다고 생각합니다.

두번째로 한국의 연구실들은 박사후 연구원과 테크니션은 많이 없고, 학생에 의존한 연구를 주로 수행하고 있습니다. 박사 후 연구원의 부재는 참신한 주제의 연구를 하기 힘든 환경을 만들고, 테크니션의 부족은 일정한 수준의 실험결과가 나오지 않고, 모든 학생이 learning curve 를 겪어야한다는 단점이 있습니다. 어렵겠지만 천천히 바뀌어야하는 연구문화라고 생각합니다.

Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.

저희 연구실이 있는 의과학대학원에는 독특하게도 의사출신의 연구자들이 많이 있습니다. 이들은 4년으로 제한된 과정, 대부분 전문의 출신의 독특한 이력 등으로 인해 훌륭한 연구를 수행할 수 있음에도 불구하고 단기적으로 연구에 몰두하였다가 다시 병원으로 돌아가 임상에 몰두하곤 합니다. 환자 한명 한명을 치료할 수도 있지만, 기초 연구를 통해 새로운 치료의 패러다임을 열고, 생명현상과 병리기전에 대한 궁금증을 풀 수도 있음을 말해주고 싶습니다.

또한 과학에 전념하는 많은 학생들에게는 새로운 것에 도전하는 것을 두려워하지 말라고 말해주고 싶습니다. 성과를 낼 시간, 공부할 수 있는 시간은 굉장히 깁니다. 지금 도전한 것이 나중에 독립적인 과학자가 되었을 때 훌륭한 밑거름이 될 것임을 믿어 의심치 않습니다.

Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?

Bric 을 통한 Biologist 들의 교류가 활발해졌으면 합니다. 본인의 성과를 활발하게 알려주고, 서로 축하하는 문화를 만들었으면 합니다. 이런 활발한 교류는 결국 여러분의 자산이 될 것입니다. 앞으로 모두에게 훌륭한 성과가 있기를 기원합니다.

< 2017 국내 바이오 연구성과 Top 5's는 다카라코리아바이오메디칼㈜의 후원으로 진행되었습니다. >

관련 사이트 : 2017 국내 바이오 성과ㆍ뉴스 Top 5's, 한빛사 등록 논문